R/r B 細胞リンパ腫における TCR リザーブドおよび Power3 遺伝子ノックアウト同種 CD19 標的 CAR-T 細胞療法

包含基準:

1. 年齢は 18 ～ 70 歳 (両端を含む)。

2. 以下の要件を満たす対象者。

   2.1 組織学的に確認された難治性/再発性 B 細胞 NHL。2016 年に WHO によって定義された以下のタイプが含まれます。

   • 他に特定されていないびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL-NOS)。
   • 原発性縦隔（胸腺）大細胞型B細胞リンパ腫（PMBCL）。
   • 形質転換濾胞性リンパ腫 (TFL);
   • MYCおよびBCL2および/またはBCL6再構成を伴う高悪性度B細胞リンパ腫（HGBCL）。
   • 濾胞性リンパ腫 (FL);
   • マントル細胞リンパ腫（MCL）（染色体転座t(11;14)(q13;q32)および/またはサイクリンD1を過剰発現するモノクローナルB細胞の記録により、病理学的に確認された）。
   • 辺縁帯リンパ腫 (MZL) には、リンパ節または脾臓の辺縁帯 B 細胞リンパ腫および粘膜関連リンパ組織 (MALT) リンパ腫が含まれます。

   2.2 再発疾患は、最新の標準レジメンで疾患寛解（CR および PR を含む）を達成した後の疾患進行（PD）として定義されます。

   2.3 難治性疾患は、一次治療に対して CR が得られないこととして定義されます。

   • 標準的な一次治療後のPD（奏効なしまたはSD）の評価、または
   • 少なくとも 4 サイクルの第一選択療法 (例: 4 サイクルの R-CHOP) 後の最良の反応として SD、または
   • PR 少なくとも 6 サイクルおよび生検で証明された残存疾患または疾患進行が 6 か月以内の治療後に最良の反応である、または
   • 難治性自家幹細胞移植後（ASCT）： i． ASCTの12か月以内に疾患が進行または再発した（再発した個人では生検で再発が証明されている必要があります）。 ii. ASCT 後にサルベージ療法が行われる場合、患者は最後の治療後に反応がないか、再発していなければなりません。

   2.4 標準治療に耐えられない人も、研究者の判断で研究に含めることができます。

3. 個人は事前に適切な治療を受けていなければなりません。

   3.1 MCL の場合、以前の治療には以下が含まれている必要があります。

   • アントラサイクリンまたはベンダムスチンを含む化学療法および
   • 抗CD20モノクローナル抗体（研究者が腫瘍がCD20陰性であると判断しない限り）および
   • ブルートン型チロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）。

   3.2 他のタイプの場合、以前の治療には次のものが含まれている必要があります。

   • 抗CD20モノクローナル抗体（研究者が腫瘍がCD20陰性であると判断しない限り）および
   • アントラサイクリンを含む化学療法レジメン。

   3.3 形質転換された FL を有する個人は、DLBCL への形質転換後に再発または難治性疾患を患っている必要があります。

4. 少なくとも 1 つの測定可能な病変：長軸が 1.5cm を超えるリンパ節部位、長軸が 1.0cm を超える節外部位（Lugano2014 基準による）。 以前に放射線照射を受けた病変は、放射線療法の完了後に進行が記録されている場合にのみ測定可能とみなされます。
5. CD19 陽性 (免疫組織化学 [IHC] によって検出)。
6. 以前の治療による毒性は安定しており、グレード 1 以下に回復している必要があります (血液毒性および脱毛症などの臨床的に重大ではない毒性を除く)。
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス ≤ 2。
8. 好中球絶対数（ANC）≧1×10^9/L、血小板数≧50×10^9/L、ヘモグロビン（Hgb）≧80g/L（リンパ腫の骨髄浸潤による血球減少症は上記条件に該当しない） 。

9. 適切な腎臓、肝臓、肺、心臓の機能は次のように定義されます。

   9.1 血清クレアチニン≤1.5 正常上限値 (ULN)、またはクレアチニンクリアランス (Cockcroft Gault による推定) ≥ 60 mL/min。

   9.2 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ/アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (ALT/AST) ≤ 3 正常上限 (ULN);総ビリルビン≤ 1.5 ULN。ただし、3) ギルバート症候群の被験者は除きます。

   9.3 心臓駆出率 ≥ 50%、心エコー図 (ECHO) による心嚢液貯留の証拠がなく、臨床的に重要な心電図 (ECG) 所見もない。

   9.4 凝固機能: 国際正規化比 (INR) ≤ 正常上限 (ULN) の 1.5 倍、および活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤ ULN の 1.5 倍。

   9.5 室内空気のベースライン酸素飽和度 >91%。

10. 同意時から条件付け化学療法終了後6ヶ月まで避妊を実施する意思がある男女問わず対象。 妊娠の可能性のある女性は、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません（外科的不妊手術を受けた女性、または閉経後少なくとも 2 年が経過している女性は、妊娠の可能性があるとはみなされません）。
11. この臨床試験に自発的に参加し、インフォームドコンセントフォームに署名してください。

除外基準:

1. 主任研究者の意見によると、予想生存期間は 3 か月未満です。
2. 非黒色腫皮膚がんまたは上皮内がん以外の悪性腫瘍の病歴（例： 少なくとも 3 年間無病でない限り、子宮頸部、膀胱、乳房）または濾胞性リンパ腫。
3. 計画されたATHENA-2 CAR-T注入から3か月以内の治療目的の自家幹細胞移植。
4. 同種幹細胞移植の病歴。
5. 以前の CD19 標的療法。

6. 特定の期間内に以下の薬剤または治療法のいずれかを使用した患者：

   6.1 リンパ球枯渇前の 2 週間以内に化学療法薬または低分子標的薬の投与を受けた。

   6.2 リンパ球除去前の 3 週間以内にモノクローナル抗体、抗体薬物複合体 (ADC)、または二重特異性抗体を投与された。

   6.3 リンパ球除去前の6週間以内に放射線療法を受けた。 ただし、放射線治療部位で疾患が進行した場合、または非放射線治療部位で PET-CT により陽性病変が検出された場合は、登録が許可されます。

7. 過去のCAR-T療法またはその他の遺伝子組み換えT細胞療法。
8. -検出可能な脳脊髄液悪性細胞または脳転移を有する対象、または中枢神経系（CNS）リンパ腫または原発性CNSリンパ腫の病歴を有する対象。
9. ATHENA-2 CAR-Tに対するドナー特異的抗HLA抗体の存在。
10. リンパ球枯渇薬またはATHENA-2 CAR-Tの成分に起因する重度の即時型過敏症反応の病歴。
11. 真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染が制御されていない、または管理のために静脈内（IV）抗菌薬の投与が必要な感染の存在または疑い。
12. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、急性または慢性活動性B型肝炎またはC型肝炎、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、サイトメガロウイルス（CMV）感染など、制御不能または活動性の感染症。
13. -発作性障害、脳血管虚血/出血、認知症、小脳疾患、またはCNSが関与する自己免疫疾患などのCNS障害の病歴または存在。
14. 心房リンパ腫または心室リンパ腫に罹患している被験者。
15. -登録後12か月以内の心筋梗塞、心臓血管形成術またはステント留置術、不安定狭心症、またはその他の臨床的に重大な心臓病の病歴。
16. 進行中または差し迫った腫瘍学的緊急事態（例、腫瘍質量効果、腫瘍溶解症候群）によ​​り、6週間以内の緊急治療が必要と予想される、または必要となる可能性がある。
17. 原発性免疫不全。
18. 自己免疫疾患の病歴（例： クローン病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス）により、末端臓器損傷を引き起こすか、過去 2 年以内に全身免疫抑制剤/全身性疾患修飾剤を必要とする患者。
19. -登録後6か月以内に全身性抗凝固療法を必要とする症候性深部静脈血栓症または肺塞栓症の病歴。
20. 研究治療の安全性または有効性の評価を妨げる可能性のある病状。
21. -この研究で使用された薬剤のいずれかに対する重度の即時型過敏症反応の病歴。
22. ワクチン接種は、コンディショニング療法の開始予定の6週間前以内に接種。
23. 治験責任医師の判断では、対象者は、フォローアップ訪問を含む治験実施計画書に必要なすべての研究訪問または手順を完了する可能性が低い、または研究参加要件に従う可能性が低いと考えられます。