Терапия CAR-T-клеток с зарезервированным TCR и геном Power3 с нокаутом гена Power3 при r/r B-клеточной лимфоме

Критерии включения:

1. Возраст 18-70 (включительно).

2. Субъекты, отвечающие следующим требованиям:

   2.1 Гистологически подтвержденная рефрактерная/рецидивная В-клеточная НХЛ, включая следующие типы, определенные ВОЗ в 2016 г.:

   • Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, не уточненная иначе (DLBCL-NOS);
   • Первичная медиастинальная (тимическая) крупноклеточная В-клеточная лимфома (ПМККЛ);
   • Трансформированная фолликулярная лимфома (ТФЛ);
   • В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности с перестройками MYC и BCL2 и/или BCL6 (HGBCL);
   • Фолликулярная лимфома (ФЛ);
   • Мантийноклеточная лимфома (MCL) (патологически подтвержденная, с документацией моноклональных B-клеток, которые имеют хромосомную транслокацию t(11;14)(q13;q32) и/или сверхэкспрессируют циклин D1);
   • Лимфома маргинальной зоны (МЗЛ), включая В-клеточную лимфому узловой или маргинальной зоны селезенки и лимфому лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT).

   2.2 Рецидив заболевания определяется как прогрессирование заболевания (ПД) после достижения ремиссии заболевания (включая ПР и ПР) при использовании последней стандартной схемы лечения.

   2.3 Рефрактерное заболевание определяется как отсутствие полного ответа на терапию первой линии:

   • Оценка ПД (никогда не был достигнут ответ или стандартное отклонение) после стандартного лечения первой линии или
   • SD как лучший ответ после как минимум 4 циклов терапии первой линии (например, 4 циклов R-CHOP) или
   • PR как лучший ответ после как минимум 6 циклов и подтвержденного биопсией остаточного заболевания или прогрессирования заболевания в течение ≤ 6 месяцев терапии, или
   • Рефрактерная постаутологичная трансплантация стволовых клеток (ТАСК): i. Прогрессирование заболевания или рецидив менее или равный 12 месяцам ASCT (у пациентов с рецидивом должен быть подтвержден биопсией рецидив); ii. Если терапия спасения назначается после ТГСК, у пациента не должно быть ответа на последнюю линию терапии или рецидива.

   2.4 Лица с непереносимостью стандартного лечения также могут быть включены в исследование по решению исследователя.

3. Лица должны были получить адекватную предварительную терапию:

   3.1 Для MCL предшествующая терапия должна включать:

   • Химиотерапия, содержащая антрациклин или бендамустин, и
   • Моноклональное антитело против CD20 (если только исследователь не определит, что опухоль является CD20-отрицательной) и
   • Ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTKi).

   3.2 Для других типов предшествующая терапия должна включать:

   • Моноклональное антитело против CD20 (если только исследователь не определит, что опухоль является CD20-отрицательной) и
   • Схема химиотерапии, содержащая антрациклины.

   3.3. У человека с трансформированной ФЛ должен быть рецидив или рефрактерное заболевание после трансформации в DLBCL.

4. По крайней мере, 1 измеримое поражение: участок лимфатического узла с длинной осью >1,5 см, экстранодальный участок с длинной осью >1,0 см (согласно критериям Лугано2014). Поражения, которые ранее подвергались облучению, будут считаться измеримыми только в том случае, если после завершения лучевой терапии будет документально подтверждено прогрессирование.
5. CD19-положительный (обнаружен иммуногистохимией [ИГХ]).
6. Токсичность, вызванная предшествующей терапией, должна быть стабильной и восстановиться до степени ≤ 1 (за исключением гематологической токсичности и клинически незначимой токсичности, такой как алопеция).
7. Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2.
8. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥ 1 x 10^9/л, количество тромбоцитов ≥50 x 10^9/л, гемоглобин (Hgb) ≥ 80 г/л (гемоцитопения, вызванная инвазией лимфомы в костный мозг, не подпадает под действие вышеуказанных условий) .

9. Адекватная функция почек, печени, легких и сердца определяется как:

   9.1 Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина (по оценке Кокрофта Голта) ≥ 60 мл/мин.

   9.2 Сывороточная аланинаминотрансфераза/аспартатаминотрансфераза (АЛТ/АСТ) ≤ 3 верхней границы нормы (ВГН); Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН, за исключением пациентов с 3) синдромом Жильбера.

   9.3 Фракция сердечного выброса ≥ 50%, отсутствие признаков перикардиального выпота, определяемого с помощью эхокардиограммы (ЭХО), и отсутствие клинически значимых результатов электрокардиограммы (ЭКГ).

   9.4 Функция свертывания крови: международное нормализованное отношение (МНО) в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН), а активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 раза превышает ВГН.

   9.5 Базовая насыщенность кислородом >91% в воздухе помещения.

10. Субъекты обоих полов, желающие применять контроль над рождаемостью с момента согласия до 6 месяцев после завершения кондиционирующей химиотерапии. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (женщины, перенесшие хирургическую стерилизацию или находящиеся в постменопаузе в течение не менее 2 лет, не считаются детородными).
11. Добровольно примите участие в этом клиническом исследовании и подпишите форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Ожидаемое время выживания < 3 месяцев по мнению главного исследователя.
2. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме немеланомного рака кожи или карциномы in situ (например, шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы) или фолликулярной лимфомы, за исключением случаев, когда заболевание отсутствует в течение как минимум 3 лет.
3. Трансплантация аутологичных стволовых клеток с терапевтическими целями в течение 3 месяцев после запланированной инфузии ATHENA-2 CAR-T.
4. История аллогенной трансплантации стволовых клеток.
5. Предыдущая таргетная терапия CD19.

6. Пациенты, которые использовали любой из следующих агентов или методов лечения в течение определенного периода времени:

   6.1 Получали какие-либо химиотерапевтические препараты или низкомолекулярные таргетные препараты в течение 2 недель до лимфодеплеции;

   6.2 Получали какие-либо моноклональные антитела, конъюгаты антитело-лекарственное средство (ADC) или биспецифические антитела в течение 3 недель до лимфодеплеции;

   6.3 Получал лучевую терапию в течение 6 недель до лимфодеплеции. Однако, если заболевание прогрессировало в месте проведения лучевой терапии или если с помощью ПЭТ-КТ обнаружены положительные поражения в местах, где не проводилась лучевая терапия, включение допускается.

7. Предыдущая терапия CAR-T или другая терапия генетически модифицированными Т-клетками.
8. Субъекты с обнаруживаемыми злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг, или с лимфомой центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе или первичной лимфомой ЦНС.
9. Наличие донор-специфичных анти-HLA-антител, направленных против ATHENA-2 CAR-T.
10. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа, связанная с приемом лимфодеплементирующих препаратов или любого компонента ATHENA-2 CAR-T.
11. Наличие или подозрение на грибковую, бактериальную, вирусную или другую инфекцию, которая не контролируется или требует внутривенного (в/в) противомикробного лечения.
12. Неконтролируемые или активные инфекционные заболевания, такие как инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), острый или хронический активный гепатит В или С, инфекция вируса Эпштейна-Барра (ЭБВ) и цитомегаловируса (ЦМВ).
13. В анамнезе или наличие заболеваний ЦНС, таких как судорожные расстройства, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, заболевание мозжечка или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС.
14. Субъекты с поражением сердечно-предсердной или сердечно-желудочковой лимфомы.
15. Инфаркт миокарда в анамнезе, сердечная ангиопластика или стентирование, нестабильная стенокардия или другое клинически значимое заболевание сердца в течение 12 месяцев после включения.
16. Ожидаемая или возможная потребность в срочной терапии в течение 6 недель в связи с продолжающейся или предстоящей неотложной онкологической ситуацией (например, массовый эффект опухоли, синдром лизиса опухоли).
17. Первичный иммунодефицит.
18. История аутоиммунных заболеваний (например, Болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная волчанка), приводящая к повреждению органов-мишеней или требующая системной иммуносупрессии/препаратов, модифицирующих системное заболевание, в течение последних 2 лет.
19. Симптоматический тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия легочной артерии в анамнезе, требующий системной антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев после включения.
20. Любое медицинское состояние, которое может помешать оценке безопасности или эффективности исследуемого лечения.
21. В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании.
22. Вакцина ≤ 6 недель до запланированного начала режима кондиционирования.
23. По мнению исследователя, субъект вряд ли выполнит все требуемые протоколом учебные визиты или процедуры, включая последующие визиты, или будет соответствовать требованиям исследования для участия.