TCR Reserved og Power3 Gen Knock-out Allogen CD19-målrettet CAR-T celleterapi ved r/r B celle lymfom

Inklusionskriterier:

1. Alder 18-70 (inklusive).

2. Emner, der opfylder følgende krav:

   2.1 Histologisk bekræftet refraktær/tilbagefaldende B-celle NHL, herunder følgende typer defineret af WHO 2016:

   • Diffust storcellet B-celle lymfom ikke andet specificeret (DLBCL-NOS);
   • Primært mediastinalt (thymus) stort B-celle lymfom (PMBCL);
   • Transformeret follikulært lymfom (TFL);
   • Højgradigt B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omlejringer (HGBCL);
   • Follikulært lymfom (FL);
   • Mantelcellelymfom (MCL) (patologisk bekræftet, med dokumentation for monoklonale B-celler, der har en kromosomtranslokation t(11;14)(q13;q32) og/eller overudtrykker cyclin D1);
   • Marginal zone lymfom (MZL), herunder nodal eller milt marginal zone B-celle lymfom og slimhinde-associeret lymfoid væv (MALT) lymfom.

   2.2 Recidiverende sygdom er defineret som sygdomsprogression (PD) efter opnåelse af sygdomsremission (inklusive CR og PR) med det seneste standardregime.

   2.3 Refraktær sygdom er defineret som ingen CR til førstelinjebehandling:

   • Evaluering af PD (aldrig nået respons eller SD) efter standard førstelinjebehandling, eller
   • SD som bedste respons efter mindst 4 cyklusser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 cyklusser R-CHOP), eller
   • PR som bedste respons efter mindst 6 cyklusser og biopsi-påvist resterende sygdom eller sygdomsprogression ≤ 6 måneders behandling, eller
   • Refraktær post-autolog stamcelletransplantation (ASCT): i. sygdomsprogression eller recidiv mindre end eller lig med 12 måneders ASCT (skal have biopsi bevist recidiv hos recidiverende individer); ii. Hvis salvage-terapi gives post-ASCT, må individet ikke have haft noget respons på eller haft tilbagefald efter den sidste behandlingslinje.

   2.4 Personer, der er intolerante over for standardbehandling, kan også indgå i undersøgelsen efter investigators vurdering.

3. Individer skal have modtaget tilstrækkelig forudgående terapi:

   3.1 For MCL skal tidligere behandling have omfattet:

   • Antracyklin eller bendamustin-holdig kemoterapi og
   • Anti-CD20 monoklonalt antistof (medmindre investigator fastslår, at tumor er CD20-negativ) og
   • Brutons tyrosinkinasehæmmer (BTKi).

   3.2 For andre typer skal forudgående behandling have omfattet:

   • Anti-CD20 monoklonalt antistof (medmindre investigator fastslår, at tumor er CD20-negativ) og
   • Antracyklinholdig kemoterapibehandling.

   3.3 For individ med transformeret FL skal have tilbagefald eller refraktær sygdom efter transformation til DLBCL.

4. Mindst 1 målbar læsion: lymfeknudested med en lang akse >1,5 cm, ekstranodal sted med en lang akse >1,0 cm (ifølge Lugano2014-kriterierne). Læsioner, der tidligere er blevet bestrålet, vil kun blive betragtet som målbare, hvis progression er blevet dokumenteret efter afslutning af strålebehandling.
5. CD19 positiv (påvist ved immunhistokemi [IHC]).
6. Toksiciteter på grund af tidligere behandling skal være stabile og genfindes til ≤ Grad 1 (bortset fra hæmatologiske toksiciteter og klinisk ikke-signifikante toksiciteter såsom alopeci).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
8. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, Blodpladeantal ≥50 x 10^9/L, hæmoglobin (Hgb) ≥ 80 g/L (hæmocytopeni forårsaget af lymfominvasion af knoglemarv er ikke underlagt ovenstående betingelser) .

9. Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion defineret som:

   9.1 Serumkreatinin≤1,5 øvre grænse for normal (ULN) eller kreatininclearance (som estimeret af Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Serumalaninaminotransferase/aspartataminotransferase (ALT/ASAT) ≤ 3 øvre normalgrænse (ULN); Total bilirubin ≤ 1,5 ULN, undtagen hos personer med 3) Gilberts syndrom.

   9.3 Hjerteudstødningsfraktion ≥ 50 %, ingen tegn på perikardiel effusion bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO) og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) fund.

   9.4 Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN), og Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 gange ULN.

   9.5 Baseline iltmætning >91 % på rumluft.

10. Forsøgspersoner af begge køn, der er villige til at praktisere prævention fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder efter afslutningen af ​​konditionerende kemoterapi. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinder, der har gennemgået kirurgisk sterilisation eller som har været postmenopausale i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder).
11. Deltag frivilligt i dette kliniske forsøg og underskriv en informeret samtykkeformular.

Ekskluderingskriterier:

1. Forventet overlevelsestid < 3 måneder ifølge hovedforskerens udtalelse.
2. Anamnese med anden malignitet end ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f. livmoderhals, blære, bryst) eller follikulært lymfom, medmindre det er sygdomsfrit i mindst 3 år.
3. Autolog stamcelletransplantation med terapeutisk hensigt inden for 3 måneder efter planlagt ATHENA-2 CAR-T infusion.
4. Historie om allogen stamcelletransplantation.
5. Tidligere CD19 målrettet terapi.

6. Patienter, der har brugt nogen af ​​følgende midler eller behandlinger inden for en bestemt periode:

   6.1 Modtog kemoterapi eller små molekyler målrettede lægemidler inden for 2 uger før lymfodepletion;

   6.2 Modtaget alle monoklonale antistoffer, antistoflægemiddelkonjugater (ADC'er) eller bispecifikke antistoffer inden for 3 uger før lymfodepletion;

   6.3 Modtog strålebehandling inden for 6 uger før lymfodepletion. Men hvis sygdommen udviklede sig på stedet for strålebehandling, eller hvis der er positive læsioner påvist ved PET-CT på ikke-strålebehandlingssteder, er tilmelding tilladt.

7. Forudgående CAR-T-terapi eller anden genetisk modificeret T-celleterapi.
8. Personer med påviselige cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser eller med en historie med centralnervesystem (CNS) lymfom eller primært CNS lymfom.
9. Tilstedeværelse af donorspecifikke anti-HLA-antistoffer rettet mod ATHENA-2 CAR-T.
10. Anamnese med alvorlig, øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion tilskrevet lymfodepletionslægemidler eller en hvilken som helst komponent af ATHENA-2 CAR-T.
11. Tilstedeværelse eller mistanke om svampe-, bakteriel, viral eller anden infektion, der er ukontrolleret eller kræver intravenøse (IV) antimikrobielle midler til behandling.
12. Ukontrollerede eller aktive infektionssygdomme, såsom human immundefektvirus (HIV) infektion, akut eller kronisk aktiv hepatitis B eller C, epstein-barr virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV) infektion.
13. Anamnese eller tilstedeværelse af CNS-lidelser såsom anfaldslidelse, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, demens, cerebellar sygdom eller enhver autoimmun sygdom med CNS-involvering.
14. Personer med hjerteatriel eller hjerteventrikulær lymfom involvering.
15. Anamnese med myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 12 måneder efter tilmelding.
16. Forventet eller muligt behov for akut behandling inden for 6 uger på grund af igangværende eller forestående onkologisk nødsituation (f.eks. tumormasseeffekt, tumorlysesyndrom).
17. Primær immundefekt.
18. Anamnese med autoimmun sygdom (f. Crohns, reumatoid arthritis, systemisk lupus), der resulterer i endeorganskade eller kræver systemisk immunsuppression/systemisk sygdomsmodificerende midler inden for de sidste 2 år.
19. Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli, der kræver systemisk antikoagulering inden for 6 måneder efter tilmelding.
20. Enhver medicinsk tilstand, der sandsynligvis vil forstyrre vurderingen af ​​sikkerhed eller effektivitet af undersøgelsesbehandling.
21. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
22. Vaccine ≤ 6 uger før planlagt start af konditionering.
23. Efter investigators vurdering er det usandsynligt, at forsøgspersonen gennemfører alle protokolkrævede undersøgelsesbesøg eller procedurer, herunder opfølgende besøg, eller overholder undersøgelseskravene for deltagelse.