Terapia con células CAR-T alogénicas dirigidas a CD19 con desactivación genética de TCR Reserved y Power3 en el linfoma de células B r/r

Criterios de inclusión:

1. Edad 18-70 (inclusive).

2. Sujetos que cumplan con los siguientes requisitos:

   2.1 LNH de células B refractario/recidivante confirmado histológicamente, incluidos los siguientes tipos definidos por la OMS 2016:

   • Linfoma difuso de células B grandes no especificado de otra manera (DLBCL-NOS);
   • Linfoma primario mediastínico (tímico) de células B grandes (PMBCL);
   • Linfoma folicular transformado (TFL);
   • Linfoma de células B de alto grado con reordenamientos MYC y BCL2 y/o BCL6 (HGBCL);
   • Linfoma folicular (FL);
   • Linfoma de células del manto (MCL) (patológicamente confirmado, con documentación de células B monoclonales que tienen una translocación cromosómica t(11;14)(q13;q32) y/o sobreexpresan ciclina D1);
   • Linfoma de la zona marginal (MZL), incluido el linfoma de células B de la zona marginal ganglionar o esplénica y el linfoma de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT).

   2.2 La enfermedad recidivante se define como la progresión de la enfermedad (PD) después de lograr la remisión de la enfermedad (incluidas RC y PR) con el último régimen estándar.

   2.3 La enfermedad refractaria se define como la ausencia de RC al tratamiento de primera línea:

   • Evaluación de EP (nunca se alcanzó respuesta o SD) después del tratamiento estándar de primera línea, o
   • SD como mejor respuesta después de al menos 4 ciclos de terapia de primera línea (p. ej., 4 ciclos de R-CHOP), o
   • PR como mejor respuesta después de al menos 6 ciclos y enfermedad residual comprobada por biopsia o progresión de la enfermedad ≤ 6 meses de tratamiento, o
   • Post-trasplante autólogo de células madre (ASCT) refractario: i. Progresión de la enfermedad o recaída menor o igual a 12 meses de ASCT (debe tener recurrencia comprobada por biopsia en individuos con recaída); ii. Si se administra terapia de rescate después del ASCT, el individuo no debe haber tenido respuesta o haber recaído después de la última línea de terapia.

   2.4 Las personas que sean intolerantes al tratamiento estándar también pueden incluirse en el estudio a juicio del investigador.

3. Las personas deben haber recibido una terapia previa adecuada:

   3.1 Para MCL, la terapia previa debe haber incluido:

   • Quimioterapia con antraciclinas o bendamustina y
   • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo) y
   • Inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi).

   3.2 Para otros tipos, la terapia previa debe haber incluido:

   • Anticuerpo monoclonal anti-CD20 (a menos que el investigador determine que el tumor es CD20 negativo) y
   • Régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas.

   3.3 El individuo con FL transformado debe tener una recaída o una enfermedad refractaria después de la transformación a DLBCL.

4. Al menos 1 lesión medible: sitio ganglionar con un eje largo >1,5 cm, sitio extraganglionar con un eje largo >1,0 cm (según los criterios de Lugano 2014). Las lesiones que hayan sido previamente irradiadas se considerarán medibles sólo si se ha documentado la progresión después de completar la radioterapia.
5. CD19 positivo (detectado por inmunohistoquímica [IHC]).
6. Las toxicidades debidas a una terapia previa deben ser estables y recuperarse a ≤ Grado 1 (excepto toxicidades hematológicas y toxicidades clínicamente no significativas, como la alopecia).
7. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2.
8. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 10^9/L, recuento de plaquetas ≥50 x 10^9/L, hemoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L (la hemocitopenia causada por la invasión de la médula ósea por linfoma no está sujeta a las condiciones anteriores) .

9. Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

   9.1 Creatinina sérica ≤1,5 ​​límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (según lo estimado por Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Alanina aminotransferasa/aspartato aminotransferasa sérica (ALT/AST) ≤ 3 límite superior de lo normal (LSN); Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN, excepto en sujetos con 3) síndrome de Gilbert.

   9.3 Fracción de eyección cardíaca ≥ 50%, sin evidencia de derrame pericárdico determinado por un ecocardiograma (ECHO) y sin hallazgos de electrocardiograma (ECG) clínicamente significativos.

   9.4 Función de coagulación: Relación normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 veces el LSN.

   9,5 Saturación inicial de oxígeno >91% en aire ambiente.

10. Sujetos de ambos sexos que estén dispuestos a practicar métodos anticonceptivos desde el momento del consentimiento hasta 6 meses después de completar la quimioterapia condicionante. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (las mujeres que se han sometido a una esterilización quirúrgica o que han sido posmenopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil).
11. Participar voluntariamente en este ensayo clínico y firmar un formulario de consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

1. Tiempo de supervivencia esperado <3 meses según la opinión del investigador principal.
2. Antecedentes de neoplasia maligna distinta del cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ (p. ej. cuello uterino, vejiga, mama) o linfoma folicular a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 3 años.
3. Autotrasplante de células madre con intención terapéutica dentro de los 3 meses posteriores a la infusión planificada de ATHENA-2 CAR-T.
4. Historia del alotrasplante de células madre.
5. Terapia dirigida previa a CD19.

6. Pacientes que hayan utilizado cualquiera de los siguientes agentes o tratamientos dentro de un período de tiempo específico:

   6.1 Recibió algún medicamento de quimioterapia o medicamento dirigido a moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas anteriores a la linfodepleción;

   6.2 Recibió anticuerpos monoclonales, conjugados de anticuerpos y fármacos (ADC) o anticuerpos biespecíficos dentro de las 3 semanas anteriores a la linfodepleción;

   6.3 Recibió radioterapia dentro de las 6 semanas anteriores a la linfodepleción. Sin embargo, si la enfermedad progresó en el sitio de la radioterapia, o si hay lesiones positivas detectadas por PET-CT en sitios sin radioterapia, se permite la inscripción.

7. Terapia CAR-T previa u otra terapia de células T genéticamente modificadas.
8. Sujetos con células malignas detectables en el líquido cefalorraquídeo, o metástasis cerebrales, o con antecedentes de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o linfoma primario del SNC.
9. Presencia de anticuerpos anti-HLA específicos del donante dirigidos contra ATHENA-2 CAR-T.
10. Historial de reacción de hipersensibilidad inmediata grave atribuida a fármacos linfodepletores o cualquier componente de ATHENA-2 CAR-T.
11. Presencia o sospecha de infección fúngica, bacteriana, viral u otra infección que no esté controlada o que requiera antimicrobianos intravenosos (IV) para su tratamiento.
12. Enfermedades infecciosas activas o no controladas, como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis B o C activa aguda o crónica, el virus de Epstein-barr (VEB) y la infección por citomegalovirus (CMV).
13. Historial o presencia de trastorno del SNC, como trastorno convulsivo, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC.
14. Sujetos con afectación de linfoma auricular o ventricular cardíaco.
15. Antecedentes de infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 12 meses posteriores a la inscripción.
16. Requerimiento esperado o posible de terapia urgente dentro de las 6 semanas debido a una emergencia oncológica en curso o inminente (p. ej., efecto de masa tumoral, síndrome de lisis tumoral).
17. Inmunodeficiencia primaria.
18. Historia de enfermedad autoinmune (p. ej. enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que provoquen lesión de órganos terminales o que requieran inmunosupresión sistémica/agentes modificadores de enfermedades sistémicas en los últimos 2 años.
19. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar que requieran anticoagulación sistémica dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
20. Cualquier condición médica que pueda interferir con la evaluación de la seguridad o eficacia del tratamiento del estudio.
21. Historial de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio.
22. Vacuna ≤ 6 semanas antes del inicio planificado del régimen de acondicionamiento.
23. A juicio del investigador, es poco probable que el sujeto complete todas las visitas o procedimientos del estudio requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumpla con los requisitos de participación del estudio.