TCR Reserved e Power3 Gene Knock-out Terapia cellulare CAR-T allogenica mirata al CD19 nel linfoma a cellule B r/r

Criterio di inclusione:

1. Età 18-70 (inclusi).

2. Soggetti che soddisfano i seguenti requisiti:

   2.1 NHL refrattario/recidivante a cellule B confermato istologicamente, compresi i seguenti tipi definiti dall'OMS 2016:

   • Linfoma diffuso a grandi cellule B non altrimenti specificato (DLBCL-NOS);
   • Linfoma primario a grandi cellule B del mediastino (timico) (PMBCL);
   • Linfoma follicolare trasformato (TFL);
   • Linfoma a cellule B di alto grado con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6 (HGBCL);
   • Linfoma follicolare (FL);
   • Linfoma a cellule mantellari (MCL) (patologicamente confermato, con documentazione di cellule B monoclonali che hanno una traslocazione cromosomica t(11;14)(q13;q32) e/o sovraesprimono la ciclina D1);
   • Linfoma della zona marginale (MZL), compreso linfoma a cellule B della zona marginale nodale o splenica e linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose (MALT).

   2.2 La malattia recidivante è definita come progressione della malattia (PD) dopo aver raggiunto la remissione della malattia (comprese CR e PR) con l'ultimo regime standard.

   2.3 La malattia refrattaria è definita come assenza di risposta completa alla terapia di prima linea:

   • Valutazione della PD (risposta mai raggiunta o SD) dopo il trattamento standard di prima linea, oppure
   • SD come migliore risposta dopo almeno 4 cicli di terapia di prima linea (ad esempio, 4 cicli di R-CHOP), o
   • PR come migliore risposta dopo almeno 6 cicli e malattia residua comprovata dalla biopsia o progressione della malattia ≤ 6 mesi di terapia, oppure
   • Trapianto refrattario post-autologo di cellule staminali (ASCT): i. Progressione della malattia o recidiva inferiore o uguale a 12 mesi dall'ASCT (la biopsia deve avere una recidiva dimostrata negli individui con recidiva); ii. Se la terapia di salvataggio viene somministrata dopo l'ASCT, l'individuo deve non aver avuto risposta o avere avuto una recidiva dopo l'ultima linea di terapia.

   2.4 Anche gli individui intolleranti al trattamento standard possono essere inclusi nello studio a giudizio dello sperimentatore.

3. Gli individui devono aver ricevuto una terapia precedente adeguata:

   3.1 Per il MCL, la terapia precedente deve aver incluso:

   • Chemioterapia contenente antracicline o bendamustina e
   • Anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è CD20-negativo) e
   • Inibitore della tirosina chinasi di Bruton (BTKi).

   3.2 Per gli altri tipi, la terapia precedente deve aver incluso:

   • Anticorpo monoclonale anti-CD20 (a meno che lo sperimentatore non determini che il tumore è CD20-negativo) e
   • Regime chemioterapico contenente antracicline.

   3.3 I soggetti con FL trasformato devono presentare una recidiva o una malattia refrattaria dopo la trasformazione in DLBCL.

4. Almeno 1 lesione misurabile: sede linfonodale con asse lungo >1,5 cm, sede extranodale con asse lungo >1,0 cm (secondo i criteri Lugano2014). Le lesioni precedentemente irradiate saranno considerate misurabili solo se è stata documentata la progressione dopo il completamento della radioterapia.
5. CD19 positivo (rilevato mediante immunoistochimica [IHC]).
6. Le tossicità dovute alla terapia precedente devono essere stabili e recuperate a ≤ Grado 1 (ad eccezione delle tossicità ematologiche e delle tossicità clinicamente non significative come l'alopecia).
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, conta piastrinica ≥ 50 x 10^9/L, emoglobina (Hgb) ≥ 80 g/L (l'emocitopenia causata dall'invasione del midollo osseo da parte del linfoma non è soggetta alle condizioni di cui sopra) .

9. Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

   9.1 Creatinina sierica ≤ 1,5 limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina (stimata da Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Alanina aminotransferasi/aspartato aminotransferasi sierica (ALT/AST) ≤ 3 limite superiore della norma (ULN); Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN, tranne nei soggetti con 3) sindrome di Gilbert.

   9.3 Frazione di eiezione cardiaca ≥ 50%, nessuna evidenza di versamento pericardico determinato da un ecocardiogramma (ECHO) e nessun risultato clinicamente significativo dell'elettrocardiogramma (ECG).

   9.4 Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte ULN.

   9.5 Saturazione di ossigeno al basale >91% sull'aria ambiente.

10. Soggetti di entrambi i sessi disposti a praticare il controllo delle nascite dal momento del consenso fino a 6 mesi dopo il completamento della chemioterapia di condizionamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo (le donne che sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o che sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili).
11. Partecipa volontariamente a questa sperimentazione clinica e firma un modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

1. Tempo di sopravvivenza previsto < 3 mesi secondo il parere dello sperimentatore principale.
2. Anamnesi di tumore maligno diverso dal cancro cutaneo non melanoma o dal carcinoma in situ (ad es. cervice, vescica, mammella) o linfoma follicolare a meno che non siano liberi da malattia da almeno 3 anni.
3. Trapianto autologo di cellule staminali con intento terapeutico entro 3 mesi dall'infusione pianificata di ATHENA-2 CAR-T.
4. Storia del trapianto allogenico di cellule staminali.
5. Precedente terapia mirata al CD19.

6. Pazienti che hanno utilizzato uno qualsiasi dei seguenti agenti o trattamenti in un periodo di tempo specifico:

   6.1 Ha ricevuto farmaci chemioterapici o farmaci mirati a piccole molecole entro 2 settimane prima della linfodeplezione;

   6.2 Ha ricevuto anticorpi monoclonali, coniugati di farmaci anticorpali (ADC) o anticorpi bispecifici entro 3 settimane prima della linfodeplezione;

   6.3 Radioterapia ricevuta nelle 6 settimane precedenti la linfodeplezione. Tuttavia, se la malattia progredisce nel sito di radioterapia o se sono presenti lesioni positive rilevate dalla PET-CT in siti non sottoposti a radioterapia, l'arruolamento è consentito.

7. Precedente terapia CAR-T o altra terapia con cellule T geneticamente modificate.
8. Soggetti con cellule maligne rilevabili nel liquido cerebrospinale o metastasi cerebrali o con una storia di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o linfoma primario del SNC.
9. Presenza di anticorpi anti-HLA specifici del donatore diretti contro ATHENA-2 CAR-T.
10. Anamnesi di reazione di ipersensibilità grave e immediata attribuita ai farmaci linfodepletorici o a qualsiasi componente di ATHENA-2 CAR-T.
11. Presenza o sospetto di infezione fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata o che richiede antimicrobici per via endovenosa (IV) per la gestione.
12. Malattie infettive incontrollate o attive, come l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o C attiva acuta o cronica, virus Epstein-Barr (EBV) e infezione da citomegalovirus (CMV).
13. Storia o presenza di disturbi del sistema nervoso centrale come disturbi convulsivi, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
14. Soggetti con coinvolgimento di linfoma cardiaco atriale o ventricolare cardiaco.
15. Storia di infarto miocardico, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile o altra malattia cardiaca clinicamente significativa entro 12 mesi dall'arruolamento.
16. Necessità attesa o possibile di terapia urgente entro 6 settimane a causa di un'emergenza oncologica in corso o imminente (ad es. Effetto massa tumorale, sindrome da lisi tumorale).
17. Immunodeficienza primaria.
18. Storia di malattie autoimmuni (ad es. Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che hanno provocato lesioni agli organi terminali o che hanno richiesto immunosoppressione sistemica/agenti sistemici modificanti la malattia negli ultimi 2 anni.
19. Anamnesi di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare che richiede terapia anticoagulante sistemica entro 6 mesi dall'arruolamento.
20. Qualsiasi condizione medica che possa interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento in studio.
21. Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio.
22. Vaccino ≤ 6 settimane prima dell'inizio previsto del regime di condizionamento.
23. A giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto completi tutte le visite o le procedure di studio richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up, o rispetti i requisiti di partecipazione allo studio.