Thérapie cellulaire CAR-T allogénique ciblant CD19 TCR réservé et Power3 Gene Knock-out dans le lymphome à cellules B r/r

Critère d'intégration:

1. 18-70 ans (inclus).

2. Sujets répondant aux exigences suivantes :

   2.1 LNH à cellules B réfractaires/en rechute confirmés histologiquement, y compris les types suivants définis par l'OMS 2016 :

   • Lymphome diffus à grandes cellules B non spécifié ailleurs (DLBCL-NOS) ;
   • Lymphome médiastinal primitif (thymique) à grandes cellules B (PMBCL) ;
   • Lymphome folliculaire transformé (LTF);
   • Lymphome à cellules B de haut grade avec réarrangements MYC et BCL2 et/ou BCL6 (HGBCL) ;
   • Lymphome folliculaire (FL);
   • Lymphome à cellules du manteau (MCL) (confirmé pathologiquement, avec documentation de cellules B monoclonales qui ont une translocation chromosomique t(11;14)(q13;q32) et/ou surexpriment la cycline D1) ;
   • Lymphome de la zone marginale (MZL), y compris le lymphome à cellules B de la zone marginale ganglionnaire ou splénique et le lymphome du tissu lymphoïde associé aux muqueuses (MALT).

   2.2 La maladie récidivante est définie comme la progression de la maladie (PD) après avoir obtenu une rémission de la maladie (y compris RC et PR) avec le dernier schéma thérapeutique standard.

   2.3 La maladie réfractaire est définie comme l'absence de RC au traitement de première intention :

   • Évaluation de la MP (réponse jamais atteinte ou SD) après un traitement standard de première intention, ou
   • SD comme meilleure réponse après au moins 4 cycles de traitement de première intention (par exemple, 4 cycles de R-CHOP), ou
   • PR comme meilleure réponse après au moins 6 cycles et maladie résiduelle prouvée par biopsie ou progression de la maladie ≤ 6 mois de traitement, ou
   • Greffe de cellules souches post-autologues réfractaires (ASCT) : i. Progression de la maladie ou rechute inférieure ou égale à 12 mois d'ASCT (doit avoir une récidive prouvée par biopsie chez les personnes en rechute) ; ii. Si une thérapie de sauvetage est administrée après l'ASCT, l'individu doit n'avoir eu aucune réponse ou avoir rechuté après la dernière ligne de thérapie.

   2.4 Les personnes intolérantes au traitement standard peuvent également être incluses dans l'étude selon le jugement de l'investigateur.

3. Les individus doivent avoir reçu un traitement préalable adéquat :

   3.1 Pour le MCL, le traitement antérieur doit avoir inclus :

   • Chimiothérapie contenant de l'anthracycline ou de la bendamustine et
   • Anticorps monoclonal anti-CD20 (sauf si l'investigateur détermine que la tumeur est CD20 négative) et
   • Inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi).

   3.2 Pour les autres types, le traitement antérieur doit avoir inclus :

   • Anticorps monoclonal anti-CD20 (sauf si l'investigateur détermine que la tumeur est CD20 négative) et
   • Schéma de chimiothérapie contenant des anthracyclines.

   3.3 Pour les individus avec FL transformé, ils doivent avoir une rechute ou une maladie réfractaire après transformation en DLBCL.

4. Au moins 1 lésion mesurable : site ganglionnaire d'axe long > 1,5 cm, site extraganglionnaire d'axe long > 1,0 cm (selon les critères de Lugano2014). Les lésions préalablement irradiées ne seront considérées comme mesurables que si la progression a été documentée après la fin de la radiothérapie.
5. CD19 positif (détecté par immunohistochimie [IHC]).
6. Les toxicités dues à un traitement antérieur doivent être stables et récupérées à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités hématologiques et des toxicités cliniquement non significatives telles que l'alopécie).
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
8. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, nombre de plaquettes ≥50 x 10^9/L, hémoglobine (Hgb) ≥ 80 g/L (l'hémocytopénie causée par un lymphome envahissant la moelle osseuse n'est pas soumise aux conditions ci-dessus) .

9. Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate définie comme :

   9.1 Créatinine sérique ≤ 1,5 limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (telle qu'estimée par Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Alanine aminotransférase sérique/aspartate aminotransférase (ALT/AST) ≤ 3 limite supérieure de la normale (LSN) ; Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN, sauf chez les sujets atteints de 3) syndrome de Gilbert.

   9.3 Fraction d'éjection cardiaque ≥ 50 %, aucun signe d'épanchement péricardique tel que déterminé par un échocardiogramme (ECHO) et aucun résultat d'électrocardiogramme (ECG) cliniquement significatif.

   9.4 Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 fois la LSN.

   9.5 Saturation de base en oxygène > 91 % dans l'air ambiant.

10. Sujets des deux sexes disposés à pratiquer le contrôle des naissances à partir du moment du consentement jusqu'à 6 mois après la fin de la chimiothérapie conditionnée. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (les femmes qui ont subi une stérilisation chirurgicale ou qui sont ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme en âge de procréer).
11. Participez volontairement à cet essai clinique et signez un formulaire de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Durée de survie attendue <3 mois selon l'avis du chercheur principal.
2. Antécédents de tumeur maligne autre qu'un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou un carcinome in situ (par ex. col de l'utérus, vessie, sein) ou lymphome folliculaire, sauf si la maladie est indemne depuis au moins 3 ans.
3. Greffe de cellules souches autologues à visée thérapeutique dans les 3 mois suivant la perfusion prévue d'ATHENA-2 CAR-T.
4. Histoire de la greffe allogénique de cellules souches.
5. Thérapie ciblée CD19 antérieure.

6. Patients ayant utilisé l’un des agents ou traitements suivants au cours d’une période de temps spécifique :

   6.1 Vous avez reçu des médicaments de chimiothérapie ou des médicaments ciblés à petites molécules dans les 2 semaines précédant la lymphodéplétion ;

   6.2 Vous avez reçu des anticorps monoclonaux, des conjugués anticorps-médicament (ADC) ou des anticorps bispécifiques dans les 3 semaines précédant la lymphodéplétion ;

   6.3 A reçu une radiothérapie dans les 6 semaines précédant la lymphodéplétion. Cependant, si la maladie a progressé sur le site de radiothérapie, ou s'il y a des lésions positives détectées par TEP-CT sur des sites non radiothérapeutiques, l'inscription est autorisée.

7. Thérapie CAR-T antérieure ou autre thérapie par cellules T génétiquement modifiées.
8. Sujets présentant des cellules malignes détectables du liquide céphalo-rachidien ou des métastases cérébrales, ou ayant des antécédents de lymphome du système nerveux central (SNC) ou de lymphome primitif du SNC.
9. Présence d'anticorps anti-HLA spécifiques du donneur dirigés contre ATHENA-2 CAR-T.
10. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère et immédiate attribuée aux médicaments contre la lymphodéplétion ou à l'un des composants d'ATHENA-2 CAR-T.
11. Présence ou suspicion d'infection fongique, bactérienne, virale ou autre qui n'est pas contrôlée ou nécessite des antimicrobiens intraveineux (IV) pour la gestion.
12. Maladies infectieuses incontrôlées ou actives, telles que l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C active aiguë ou chronique, le virus d'Epstein-barr (EBV) et l'infection à cytomégalovirus (CMV).
13. Antécédents ou présence de troubles du SNC tels que troubles épileptiques, ischémie/hémorragie cérébrovasculaire, démence, maladie cérébelleuse ou toute maladie auto-immune avec atteinte du SNC.
14. Sujets présentant une atteinte d'un lymphome cardiaque auriculaire ou ventriculaire cardiaque.
15. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angioplastie cardiaque ou de pose de stent, d'angor instable ou autre maladie cardiaque cliniquement significative dans les 12 mois suivant l'inscription.
16. Nécessité attendue ou possible d'un traitement urgent dans les 6 semaines en raison d'une urgence oncologique en cours ou imminente (par exemple, effet de masse tumorale, syndrome de lyse tumorale).
17. Immunodéficience primaire.
18. Antécédents de maladie auto-immune (par ex. Crohn, polyarthrite rhumatoïde, lupus systémique) entraînant une lésion d'un organe cible ou nécessitant une immunosuppression systémique/agents modificateurs de la maladie systémique au cours des 2 dernières années.
19. Antécédents de thrombose veineuse profonde symptomatique ou d'embolie pulmonaire nécessitant une anticoagulation systémique dans les 6 mois suivant l'inscription.
20. Toute condition médicale susceptible d'interférer avec l'évaluation de la sécurité ou de l'efficacité du traitement à l'étude.
21. Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude.
22. Vaccin ≤ 6 semaines avant le début prévu du régime de conditionnement.
23. De l'avis de l'investigateur, il est peu probable que le sujet effectue toutes les visites ou procédures d'étude requises par le protocole, y compris les visites de suivi, ou se conforme aux exigences de l'étude pour la participation.