TCR Reserved and Power3 Gene Knock-out Allogen CD19-inriktad CAR-T-cellterapi vid r/r B-cellslymfom

Inklusionskriterier:

1. Ålder 18-70 (inklusive).

2. Ämnen som uppfyller följande krav:

   2.1 Histologiskt bekräftad refraktär/återfallande B-cell NHL, inklusive följande typer definierade av WHO 2016:

   • Diffust storcelligt B-cellslymfom ej specificerat på annat sätt (DLBCL-NOS);
   • Primärt mediastinalt (tymus) stort B-cellslymfom (PMBCL);
   • Transformerat follikulärt lymfom (TFL);
   • Höggradigt B-cellslymfom med MYC och BCL2 och/eller BCL6 omarrangemang (HGBCL);
   • follikulärt lymfom (FL);
   • Mantelcellslymfom (MCL) (patologiskt bekräftat, med dokumentation av monoklonala B-celler som har en kromosomtranslokation t(11;14)(q13;q32) och/eller överuttrycker cyklin D1);
   • Marginal zone lymfom (MZL), inklusive nodal eller mjält marginal zon B-cell lymfom och mucosa-associerat lymfoid vävnad (MALT) lymfom.

   2.2 Återfallande sjukdom definieras som sjukdomsprogression (PD) efter att ha uppnått sjukdomsremission (inklusive CR och PR) med den senaste standardregimen.

   2.3 Refraktär sjukdom definieras som ingen CR till förstahandsbehandling:

   • Utvärdering av PD (aldrig nådd respons eller SD) efter standard förstahandsbehandling, eller
   • SD som bästa svar efter minst 4 cykler av förstahandsbehandling (t.ex. 4 cykler av R-CHOP), eller
   • PR som bästa svar efter minst 6 cykler och biopsibevisad kvarvarande sjukdom eller sjukdomsprogression ≤ 6 månaders behandling, eller
   • Refraktär post-autolog stamcellstransplantation (ASCT): i. Sjukdomsprogression eller återfall mindre än eller lika med 12 månaders ASCT (måste ha biopsi bevisat återfall hos återfallande individer); ii. Om räddningsterapi ges efter ASCT måste individen inte ha haft något svar på eller återfallit efter den sista behandlingsraden.

   2.4 Individer som är intoleranta mot standardbehandling kan också inkluderas i studien enligt utredarens bedömning.

3. Individer måste ha fått adekvat tidigare terapi:

   3.1 För MCL måste tidigare behandling ha inkluderat:

   • Antracyklin eller bendamustin-innehållande kemoterapi och
   • Anti-CD20 monoklonal antikropp (såvida inte utredaren fastställer att tumören är CD20-negativ) och
   • Brutons tyrosinkinashämmare (BTKi).

   3.2 För andra typer måste tidigare behandling ha inkluderat:

   • Anti-CD20 monoklonal antikropp (såvida inte utredaren fastställer att tumören är CD20-negativ) och
   • Antracyklininnehållande kemoterapibehandling.

   3.3 För individ med transformerad FL måste ha återfall eller refraktär sjukdom efter transformation till DLBCL.

4. Minst 1 mätbar lesion: lymfkörtelställe med långaxel >1,5 cm, extranodalställe med långaxel >1,0 cm (enligt Lugano2014-kriterierna). Lesioner som tidigare har bestrålats kommer att anses mätbara endast om progression har dokumenterats efter avslutad strålbehandling.
5. CD19-positiv (upptäckt med immunhistokemi [IHC]).
6. Toxiciteter på grund av tidigare behandling måste vara stabila och återhämta sig till ≤ Grad 1 (förutom för hematologiska toxiciteter och kliniskt icke-signifikanta toxiciteter såsom alopeci).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2.
8. Absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, Trombocytantal ≥50 x 10^9/L, hemoglobin (Hgb) ≥ 80 g/L (hemocytopeni orsakad av lymfominvasion av benmärg är inte föremål för ovanstående villkor) .

9. Adekvat njur-, lever-, lung- och hjärtfunktion definieras som:

   9.1 Serumkreatinin≤1,5 övre normalgräns (ULN) eller kreatininclearance (uppskattat av Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Serumalaninaminotransferas/aspartataminotransferas (ALT/ASAT) ≤ 3 övre normalgräns (ULN); Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN, förutom hos patienter med 3) Gilberts syndrom.

   9.3 Hjärtutdrivningsfraktion ≥ 50 %, inga tecken på perikardiell utgjutning, fastställd med ett ekokardiogram (ECHO), och inga kliniskt signifikanta elektrokardiogram (EKG) fynd.

   9.4 Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN), och Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 gånger ULN.

   9.5 Baslinje syremättnad >91 % på rumsluft.

10. Försökspersoner av båda könen som är villiga att utöva preventivmedel från tidpunkten för samtycke till 6 månader efter avslutad konditionerande kemoterapi. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (kvinnor som har genomgått kirurgisk sterilisering eller som har varit postmenopausala i minst 2 år anses inte vara i fertil ålder).
11. Delta frivilligt i denna kliniska prövning och underteckna ett informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

1. Förväntad överlevnadstid < 3 månader enligt huvudutredarens yttrande.
2. Historik av annan malignitet än icke-melanom hudcancer eller karcinom in situ (t. livmoderhals, urinblåsa, bröst) eller follikulärt lymfom om det inte är sjukdomsfritt i minst 3 år.
3. Autolog stamcellstransplantation med terapeutisk avsikt inom 3 månader efter planerad ATHENA-2 CAR-T-infusion.
4. Historik om allogen stamcellstransplantation.
5. Tidigare CD19 riktad terapi.

6. Patienter som har använt något av följande medel eller behandlingar inom en viss tidsperiod:

   6.1 Fick kemoterapiläkemedel eller småmolekylära läkemedel inom 2 veckor före lymfodpletion;

   6.2 Fick alla monoklonala antikroppar, antikroppsläkemedelskonjugat (ADC) eller bispecifika antikroppar inom 3 veckor före lymfodpletion;

   6.3 Fick strålbehandling inom 6 veckor före lymfodpletion. Men om sjukdomen fortskrider på platsen för strålbehandling, eller om det finns positiva lesioner detekterade med PET-CT på platser som inte är radioterapi, är inskrivning tillåten.

7. Tidigare CAR-T-terapi eller annan genetiskt modifierad T-cellsterapi.
8. Patienter med påvisbara maligna celler i cerebrospinalvätskan, eller hjärnmetastaser, eller med en historia av lymfom i centrala nervsystemet (CNS) eller primärt CNS-lymfom.
9. Förekomst av donatorspecifika anti-HLA-antikroppar riktade mot ATHENA-2 CAR-T.
10. Historik med svår, omedelbar överkänslighetsreaktion tillskriven lymfodpletion eller någon komponent i ATHENA-2 CAR-T.
11. Närvaro eller misstanke om svamp-, bakterie-, virus- eller annan infektion som är okontrollerad eller som kräver intravenösa (IV) antimikrobiella medel för behandling.
12. Okontrollerade eller aktiva infektionssjukdomar, såsom infektion med humant immunbristvirus (HIV), akut eller kronisk aktiv hepatit B eller C, epstein-barr-virus (EBV) och infektion med cytomegalovirus (CMV).
13. Historik eller närvaro av CNS-störning såsom krampanfall, cerebrovaskulär ischemi/blödning, demens, cerebellär sjukdom eller någon autoimmun sjukdom med CNS-inblandning.
14. Patienter med hjärtförmaks- eller hjärtventrikulär lymfominvolvering.
15. Anamnes på hjärtinfarkt, hjärtangioplastik eller stenting, instabil angina eller annan kliniskt signifikant hjärtsjukdom inom 12 månader efter inskrivningen.
16. Förväntat eller möjligt behov av akut behandling inom 6 veckor på grund av pågående eller överhängande onkologisk nödsituation (t.ex. tumörmassaeffekt, tumörlyssyndrom).
17. Primär immunbrist.
18. Anamnes med autoimmun sjukdom (t.ex. Crohns, reumatoid artrit, systemisk lupus) som resulterar i ändorganskada eller som kräver systemisk immunsuppression/systemisk sjukdomsmodifierande medel under de senaste 2 åren.
19. Historik av symptomatisk djup ventrombos eller lungemboli som kräver systemisk antikoagulering inom 6 månader efter inskrivningen.
20. Alla medicinska tillstånd som sannolikt kan störa bedömningen av säkerhet eller effekt av studiebehandling.
21. Anamnes med allvarlig omedelbar överkänslighetsreaktion mot något av de medel som används i denna studie.
22. Vaccin ≤ 6 veckor före planerad start av konditioneringsregimen.
23. Enligt utredarens bedömning är det osannolikt att försökspersonen fullföljer alla protokollkrävda studiebesök eller procedurer, inklusive uppföljningsbesök, eller uppfyller studiekraven för deltagande.