TCR Reserved and Power3 Gene Knock-out Allogen CD19-målrettet CAR-T celleterapi ved r/r B celle lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Alder 18-70 (inklusive).

2. Emner som oppfyller følgende krav:

   2.1 Histologisk bekreftet refraktær/residiverende B-celle NHL, inkludert følgende typer definert av WHO 2016:

   • Diffust storcellet B-celle lymfom ikke spesifisert på annen måte (DLBCL-NOS);
   • Primært mediastinalt (tymisk) stort B-celle lymfom (PMBCL);
   • Transformert follikulær lymfom (TFL);
   • Høygradig B-celle lymfom med MYC og BCL2 og/eller BCL6 omorganiseringer (HGBCL);
   • Follikulært lymfom (FL);
   • Mantelcellelymfom (MCL) (patologisk bekreftet, med dokumentasjon av monoklonale B-celler som har en kromosomtranslokasjon t(11;14)(q13;q32) og/eller overuttrykker cyclin D1);
   • Marginal sone lymfom (MZL), inkludert nodal eller milt marginal sone B-celle lymfom og mucosa-assosiert lymfoidvev (MALT) lymfom.

   2.2 Tilbakefallende sykdom er definert som sykdomsprogresjon (PD) etter oppnådd sykdomsremisjon (inkludert CR og PR) med siste standardregime.

   2.3 Refraktær sykdom er definert som ingen CR til førstelinjebehandling:

   • Evaluering av PD (aldri nådd respons eller SD) etter standard førstelinjebehandling, eller
   • SD som beste respons etter minst 4 sykluser med førstelinjebehandling (f.eks. 4 sykluser med R-CHOP), eller
   • PR som beste respons etter minst 6 sykluser og biopsipåvist gjenværende sykdom eller sykdomsprogresjon ≤ 6 måneders behandling, eller
   • Refraktær post-autolog stamcelletransplantasjon (ASCT): i. Sykdomsprogresjon eller residiv mindre enn eller lik 12 måneder med ASCT (må ha biopsi påvist residiv hos residiverende individer); ii. Hvis bergingsterapi gis etter ASCT, må individet ikke ha hatt respons på eller fått tilbakefall etter siste behandlingslinje.

   2.4 Personer som er intolerante overfor standardbehandling kan også inkluderes i studien etter utrederens vurdering.

3. Enkeltpersoner må ha mottatt tilstrekkelig tidligere terapi:

   3.1 For MCL må tidligere behandling ha inkludert:

   • Antracyklin eller bendamustinholdig kjemoterapi og
   • Anti-CD20 monoklonalt antistoff (med mindre etterforsker fastslår at svulsten er CD20-negativ) og
   • Brutons tyrosinkinasehemmer (BTKi).

   3.2 For andre typer må tidligere behandling ha inkludert:

   • Anti-CD20 monoklonalt antistoff (med mindre etterforsker fastslår at svulsten er CD20-negativ) og
   • Antracyklinholdig kjemoterapiregime.

   3.3 For individ med transformert FL må ha tilbakefall eller refraktær sykdom etter transformasjon til DLBCL.

4. Minst 1 målbar lesjon: lymfeknutested med lang akse >1,5 cm, ekstranodalt sted med lang akse >1,0 cm (i henhold til Lugano2014-kriteriene). Lesjoner som tidligere er bestrålet vil kun anses som målbare dersom progresjon er dokumentert etter fullført strålebehandling.
5. CD19-positiv (påvist ved immunhistokjemi [IHC]).
6. Toksisiteter på grunn av tidligere behandling må være stabile og gjenopprettes til ≤ grad 1 (bortsett fra hematologiske toksisiteter og klinisk ikke-signifikante toksisiteter som alopecia).
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2.
8. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 x 10^9/L, Blodplateantall ≥50 x 10^9/L, hemoglobin (Hgb) ≥ 80g/L (hemocytopeni forårsaket av lymfominvasjon av benmarg er ikke underlagt vilkårene ovenfor) .

9. Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon definert som:

   9.1 Serumkreatinin≤1,5 øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance (som anslått av Cockcroft Gault) ≥ 60 ml/min.

   9.2 Serumalaninaminotransferase / aspartataminotransferase (ALT/ASAT) ≤ 3 øvre normalgrense (ULN); Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN, unntatt hos personer med 3) Gilberts syndrom.

   9.3 Kardial ejeksjonsfraksjon ≥ 50 %, ingen tegn på perikardiell effusjon bestemt ved et ekkokardiogram (ECHO), og ingen klinisk signifikante elektrokardiogram (EKG) funn.

   9.4 Koagulasjonsfunksjon: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN), og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ganger ULN.

   9.5 Baseline oksygenmetning >91 % på romluft.

10. Personer av begge kjønn som er villige til å praktisere prevensjon fra tidspunktet for samtykke til 6 måneder etter fullført kondisjonerende kjemoterapi. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (kvinner som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller som har vært postmenopausale i minst 2 år anses ikke for å være i fertil alder).
11. Delta frivillig i denne kliniske studien og signer et informert samtykkeskjema.

Ekskluderingskriterier:

1. Forventet overlevelsestid < 3 måneder i henhold til hovedetterforskerens mening.
2. Anamnese med annen malignitet enn ikke-melanom hudkreft eller karsinom in situ (f. livmorhals, blære, bryst) eller follikulær lymfom med mindre sykdommen er fri i minst 3 år.
3. Autolog stamcelletransplantasjon med terapeutisk hensikt innen 3 måneder etter planlagt ATHENA-2 CAR-T infusjon.
4. Historie om allogen stamcelletransplantasjon.
5. Tidligere CD19 målrettet terapi.

6. Pasienter som har brukt noen av følgende midler eller behandlinger innen en bestemt tidsperiode:

   6.1 Mottatt kjemoterapimedisiner eller småmolekylmålrettede legemidler innen 2 uker før lymfodeplesjon;

   6.2 Mottatt alle monoklonale antistoffer, antistoffmedikamentkonjugater (ADC) eller bispesifikke antistoffer innen 3 uker før lymfodeplesjon;

   6.3 Fikk strålebehandling innen 6 uker før lymfodeplesjon. Imidlertid, hvis sykdom progredierte på stedet for strålebehandling, eller hvis det er positive lesjoner oppdaget av PET-CT på steder som ikke er strålebehandling, er registrering tillatt.

7. Tidligere CAR-T-terapi eller annen genmodifisert T-celleterapi.
8. Personer med påvisbare cerebrospinalvæske maligne celler, eller hjernemetastaser, eller med en historie med sentralnervesystem (CNS) lymfom eller primær CNS lymfom.
9. Tilstedeværelse av donorspesifikke anti-HLA-antistoffer rettet mot ATHENA-2 CAR-T.
10. Anamnese med alvorlig, umiddelbar overfølsomhetsreaksjon tilskrevet lymfodeplesjonsmedisiner eller en hvilken som helst komponent av ATHENA-2 CAR-T.
11. Tilstedeværelse eller mistanke om sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som er ukontrollert eller som krever intravenøse (IV) antimikrobielle midler for behandling.
12. Ukontrollerte eller aktive infeksjonssykdommer, slik som infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), akutt eller kronisk aktiv hepatitt B eller C, epstein-barr-virus (EBV) og cytomegalovirus (CMV) infeksjon.
13. Anamnese eller tilstedeværelse av CNS-lidelser som anfallsforstyrrelse, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering.
14. Personer med hjerte atriell eller hjerteventrikulær lymfom involvering.
15. Anamnese med hjerteinfarkt, hjerteangioplastikk eller stenting, ustabil angina eller annen klinisk signifikant hjertesykdom innen 12 måneder etter registrering.
16. Forventet eller mulig behov for akuttbehandling innen 6 uker på grunn av pågående eller forestående onkologisk nødsituasjon (f.eks. tumormasseeffekt, tumorlysesyndrom).
17. Primær immunsvikt.
18. Anamnese med autoimmun sykdom (f. Crohns, revmatoid artritt, systemisk lupus) som resulterer i endeorganskade eller krever systemisk immunsuppresjon/systemisk sykdomsmodifiserende midler i løpet av de siste 2 årene.
19. Anamnese med symptomatisk dyp venetrombose eller lungeemboli som krever systemisk antikoagulasjon innen 6 måneder etter registrering.
20. Enhver medisinsk tilstand som sannsynligvis vil forstyrre vurderingen av sikkerhet eller effekt av studiebehandling.
21. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
22. Vaksine ≤ 6 uker før planlagt start av kondisjoneringsregime.
23. Etter etterforskerens vurdering er det usannsynlig at forsøkspersonen fullfører alle protokollkrevde studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller overholder studiekravene for deltakelse.