"항-CGRP/CGRPr 치료를 받는 편두통 환자의 아밀린 수치에 대한 종단적 분석"

칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP)의 발견과 편두통에서의 역할은 편두통 상태에 대한 중요한 통찰력을 제공하고 현재 많은 환자에게 효과적인 약리학적 목표를 제공하지만 이 복잡한 장애의 가변성을 설명하는 데는 실패합니다(Ashina et al. 2021). 당연히 일부 환자는 항-CGRP 치료법(Caronna et al. 2024), gepants 및/또는 단일클론항체(mAb)의 사용으로 혜택을 받지 못하므로 편두통 병태생리학에서 또 무엇을 놓치고 있는지에 대한 의문이 제기됩니다. 목표는 현재 치료 옵션을 보완할 수 있습니다(Rees et al. 2022).

이러한 맥락에서 다양한 연구 조사에서는 광범위한 후보를 지적했지만 결과는 아직 결론에 이르지 못했습니다(Silvestro et al. 2023). 가장 유망한 후보 중 하나는 CGRP도 발견되는 칼시토닌 계열의 구성원인 37개 아미노산 펩타이드인 아밀린(Hay 2017)입니다. 실제로, CGRP와 아밀린 사이의 관계 존재는 잘 문서화되어 있습니다. 왜냐하면 이 두 분자가 서로의 수용체와 어느 정도 난잡함을 보여주기 때문입니다. 구체적으로, 아밀린 수용체는 CGRP와 마찬가지로 표준 리간드(CGRPr)에 대해 동일한 친화력을 공유합니다(Hay et al. 2018). CGRP와 아밀린 사이에 발견된 신호 중복 외에도 편두통에서 이 내분비 펩타이드가 암시할 수 있는 가능성을 나타내는 몇 가지 다른 특징이 있습니다. 리간드와 수용체 둘 다의 발현은 비록 아밀린이 포도당 저하 호르몬으로서 주요 기능을 발달시키는 췌장에서 주로 발견되지만(Lutz 2005) 이에 국한되지 않습니다. 아밀린과 그 수용체는 감각 뉴런(Mulder et al. 1995)과 삼차신경혈관계(Hendrikse et al. 2019)를 포함한 편두통 관련 부위에서도 발현됩니다. 더욱이, 아밀린은 통증 메커니즘 내에서의 정확한 역할이 제대로 이해되지 않음에도 불구하고 편두통 병태생리학의 주요 특징인 통증 처리에도 연루되어 있습니다(Hay et al. 2017). 전반적으로, 우리가 현재 아밀린과 그 중복되는 신호 전달, 위치 및 기능에 관해 얻은 지식은 편두통 발작의 병태생리학에서 분자나 그 수용체가 어느 정도 암시되어 있음을 분명히 나타냅니다. 대답해야 할 질문이 많이 남아 있습니다.

지난 몇 년 동안 편두통에서 아밀린 수용체 의존 경로의 관련성에 대한 지식을 발전시키기 위한 노력이 이루어져 왔습니다(Russo & Hay 2023). 생쥐를 대상으로 한 도발 연구는 피부 민감성과 광선 공포증을 유발하는 데 있어 펩타이드의 역할을 뒷받침하며(De Logu et al. 2019; Ghanizada et al. 2021), 아밀린과 CGRP가 기능적 역할이 중복될 수 있다는 원리에 대한 증거를 제공합니다. 인간에 초점을 맞춘 덴마크 임상 시험 연구에 따르면 무조짐 편두통 진단을 받은 환자 그룹에 당뇨병 치료를 위해 임상 실습에 사용되는 아밀린 수용체 작용제인 프람린타이드를 주입하면 즉각적인 두통과 편두통 유사 두통이 유발되는 것으로 나타났습니다. 동일한 피험자에게 CGRP를 주입하여 생성된 것과 매우 유사한 비율 및 특성입니다(Ghanizada et al. 2021). 또한 편두통 유사 발작이 발생한 환자의 3분의 1이 두 분자 모두에서 발생했음에도 불구하고 아밀린이나 CGRP에만 민감한 환자의 비율이 중요하다는 사실이 밝혀졌지만 이 관찰에는 추가 조사가 필요합니다.

이러한 데이터를 보완하기 위해 간헐적 또는 만성 편두통 환자 그룹에서 아밀린과 CGRP의 간극 수준을 조사한 사례 대조 연구가 있습니다(Irimia et al. 2021). 연구에서는 대조군과 간헐성 편두통 환자와 비교했을 때 만성 편두통 그룹에서만 두 가지 펩타이드 농도가 모두 증가한 것으로 나타났습니다. 이 연구의 주요 목표는 만성 편두통에 대한 바이오마커로서 아밀린의 유용성을 평가하는 것이었지만, CGRP에 대해 가정된 것과 유사하게 아밀린이 편두통 만성화에서 역할을 할 수 있는지에 대한 의문이 제기되었습니다(Torres-Ferrús et al. .2023). 현재까지 이러한 결과를 확인/반박한 추가 연구는 없으므로 결론을 신중하게 받아들여야 합니다.

마지막으로, 유리 리간드 또는 CGRP를 표적으로 하는 mAb의 영향을 평가하는 연구에서 얻은 증거가 있습니다. 실제 단어 데이터에 따르면 이 두 가지 접근 방식은 거의 동일한 효능 비율을 가지고 있습니다(Haghdoost et al. 2023). 이러한 치료제의 다양한 표적화가 다양한 결과율을 제공할 수 있기 때문에 처음에는 이는 놀라운 일이었습니다. CGRP 자체를 차단하는 것은 표준 수용체뿐만 아니라 아밀린 수용체에도 작용하는데, 이 수용체의 신호 전달은 이제 아밀린 자체에만 의존하게 됩니다. 반면, CGRP의 고전적 수용체를 표적으로 삼는 것은 이론적으로 여전히 리간드와 아밀린 수용체의 상호작용을 허용하지만, 최근 연구에 따르면 erenumab도 이 수용체와 상호작용하지만 CGRPr보다 선택성이 낮다는 사실이 밝혀졌습니다(Garelja 외 2024). 새로 기술된 상호작용이 아밀린 수용체 신호전달에 의미 있는 영향을 미치는지에 대한 질문은 여전히 ​​미스터리입니다. 더욱이, 여러 연구에서는 mAb 치료 과정 중 만성 편두통에서 CGRP의 농도를 평가했으며(Alpuente et al. 2022; Raffaelli et al. 2023), 이는 알파-CGRP의 더 높은 기본 간극 간 농도와 작용 메커니즘과 관계없이 치료법에 대해 더 나은 반응을 보이는 경향이 있지만(Alpuente et al. 2022; Gárate et al. 2023), CGRP 수준과 구체적으로 연결된 설명이 부족합니다. 환자는 약의 혜택을 받지 못합니다. 마지막으로, 모든 환자가 높은 수준의 CGRP를 갖는 것은 아닙니다(Gárate et al. 2024). 연구 전반에 걸쳐 발견된 데이터의 큰 분산이 입증되고 모든 데이터를 종합하면 그럴듯한 설명은 일부 편두통 발작이 다음과 같다는 것입니다. 편두통 자체가 아니라 일부 환자에서는 CGRP와 독립적일 수 있으며 결과적으로 다른 분자에 의존할 수 있습니다.

결론적으로, 아밀린은 CGRP 및 최근 발표된 데이터와의 중복 특성으로 인해 편두통에서 발견되는 이질성을 설명할 수 있는 두 번째 분자가 될 가장 유망한 후보 중 하나입니다. 그러나 잠재적으로 새로운 치료 표적 옵션을 제공하거나 이 질환에 대한 바이오마커 역할을 하기 전에 이해해야 할 많은 정보가 남아 있습니다. 이 과정은 우리의 지식을 확장하고 벤치에서 클리닉까지 아밀린의 성공적인 번역을 달성할 수 있는 유일한 방법이기 때문에 의심할 여지 없이 연구가 필요할 것입니다.

구체적인 목표와 가설

우리의 구체적인 목표는 다음과 같습니다:

항-CGRP/CGRPr mAb 치료와 관련하여 혈청 내 아밀린의 발작간 순환 수준을 평가합니다.

치료 첫 6개월 후 이러한 농도의 변화를 분석하십시오.

환자의 임상 매개변수와 농도의 가능한 상관관계를 평가합니다.

기초 및 치료 시작 후 6개월의 결과를 대조군과 비교하십시오.

우리는 이전에 설명한 바와 같이 아밀린의 기본 수준이 대조군에 비해 상승할 것이라는 가설을 세웠습니다. 이러한 농도는 치료 6개월 후에 달라질 것이며, 이들 농도의 변화는 임상 및/또는 반응 변수와 상관관계가 있을 것입니다.

행동 양식

이것은 전향적, 단일 중심적, 단면적 파일럿 연구입니다.

그룹의 적절성

대학 병원 Marqués de Valdecilla의 두통 부서는 편두통 관리에 대한 입증된 기록을 보유하고 있으며 현재 활성 항-CGRP/r mAb 치료를 받는 환자가 400명이 넘습니다. 또한, 우리 그룹은 CGRP, VIP 또는 PACAP와 같은 신경펩티드 측정 분야의 선구자이며, 최고 수준 저널 중 이 주제에 대한 여러 간행물의 입증된 트랙을 보유하고 있습니다(Cernuda-Morollón 외. 2014; Riesco 외. 2017; Pérez -Pereda et al. 2021; Gárate et al. 2024 우리는 정의된 특성의 프로젝트를 수행할 수 있는 인적 자원과 노하우, 경험을 모두 갖추고 있다고 믿습니다.

환자 및 대조군

만성 편두통 기준을 충족하고 이러한 치료제로 처방된 환자는 본 연구에 등록하도록 요청받을 것입니다. 임상 데이터는 연구에 참여하는 순간부터 전향적으로 기록되며, 이전 관련 임상 데이터도 환자 인터뷰 및 임상 병력 검토를 통해 수집됩니다. 대조군은 편두통 병력이 없거나 성별 및 연령별로 편두통 그룹과 짝을 이루는 다른 종류의 원발성 두통이 없는 피험자로 구성됩니다. 이들은 이타적으로 자원하여 참여하는 병원 직원과 그 가족 중에서 모집됩니다.

샘플 크기

Irimia et al 2021의 결과를 바탕으로 우리는 기대 차이 평균이 35%, 알파가 0.01, 검정력이 80%인 경우 그룹당 최소 61명의 참가자를 포함해야 한다고 계산했습니다.

샘플 수집, 처리 및 보관

모든 혈액 샘플은 병원 시설 내 두통 부서의 간호사가 추출합니다. 최근 논문(Gárate et al. 2024)에 의해 설정된 혈청 내 CGRP 분석 지침에 따라 샘플링을 수행하기 위한 표준 조건은 다음과 같습니다. (1) 최소 12시간 금식; (2) 오전 9시에서 12시 사이에 주정맥에서 채취한 혈액; (3) 적어도 24시간의 무두통 기간; (4) 지난 24시간 동안 어떤 종류의 진통제도 사용하지 않았습니다. 또한, 편두통 환자는 지난 24시간 동안 편두통 발작을 중단하기 위한 어떠한 증상 치료도 받을 수 없었습니다. 최근 처방된 항-CGRP/r mAb와 별도로 예방제의 병용 사용이 허용됩니다.

모든 검체는 응고되고, 즉시 원심분리되고, 분취되고, 혈청이 최종적으로 -80oC의 냉동고로 옮겨질 때까지 4oC에서 최대 6시간 동안 보관됩니다. 분석 전 4개월 이상 샘플을 보관하지 않습니다.

분자 결정

혈청 아밀린 농도는 이전 연구(Irimia et al. 2021).

데이터 분석

통계 분석은 특정 소프트웨어인 GraphPad Prism 및 SPSS를 사용하여 수행됩니다. 혈청 아밀린 농도는 치료 전반에 걸쳐 대조군과 편두통 그룹 간뿐만 아니라 편두통 그룹 내에서도 비교됩니다. 분석에는 임상/치료 변수와 신경펩티드 수준 사이의 가능한 상관관계에 대한 평가와 사후 분류를 기반으로 편두통 환자의 하위 그룹 간의 비교도 포함될 것입니다.

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