"Análisis longitudinal de los niveles de amilina en pacientes con migraña sometidos a tratamiento anti-CGRP/CGRPr"

Si bien el descubrimiento del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) y su papel en la migraña ha ofrecido importantes conocimientos sobre la enfermedad y actualmente ofrece un objetivo farmacológico eficaz para muchos pacientes, no explica la variabilidad de este complejo trastorno (Ashina et al. 2021). Como era de esperar, algunos pacientes no se benefician del uso de terapias anti-CGRP (Caronna et al. 2024), gepantes y/o anticuerpos monoclonales (mAb), lo que plantea la cuestión de qué más nos falta en la fisiopatología de la migraña y si otros Los objetivos podrían complementar las opciones de tratamiento actuales (Rees et al. 2022).

En este contexto, diferentes estudios de investigación han señalado una amplia gama de candidatos, aunque los resultados aún no son concluyentes (Silvestro et al. 2023). Uno de los candidatos más prometedores es la amilina, un péptido de 37 aminoácidos (Hay 2017), que es miembro de la familia de la calcitonina, donde también se encuentra el CGRP. De hecho, la existencia de una relación entre el CGRP y la amilina está bien documentada, ya que estas dos moléculas muestran cierta promiscuidad con los receptores de cada una. Específicamente, el receptor de amilina comparte la misma afinidad por su ligando canónico (CGRPr) que por el CGRP (Hay et al. 2018). Además de la superposición de señalización encontrada entre CGRP y amilina, existen otras características que indican una posible implicación de este péptido endocrino en la migraña. La expresión tanto del ligando como del receptor, aunque se encuentra principalmente en el páncreas, donde la amilina desarrolla su función principal como hormona hipoglucemiante (Lutz 2005), no se limita a él. La amilina y su receptor también se expresan en sitios relevantes para la migraña, incluidas las neuronas sensoriales (Mulder et al. 1995) y el sistema trigéminovascular (Hendrikse et al. 2019). Además, la amilina también está implicada en el procesamiento del dolor, una característica clave de la fisiopatología de la migraña, a pesar de que no se comprende bien su papel preciso dentro de los mecanismos del dolor (Hay et al. 2017). En general, el conocimiento que tenemos actualmente sobre la amilina, su señalización, ubicaciones y funciones superpuestas, apunta claramente a un grado de implicación de la molécula o su receptor en la fisiopatología del ataque de migraña, aunque su participación precisa aún no se ha descrito y todavía tiene un impacto. Quedan muchas preguntas por responder.

En los últimos años, se han realizado esfuerzos para avanzar en nuestro conocimiento sobre la relevancia de las vías dependientes del receptor de amilina en la migraña (Russo y Hay 2023). Los estudios de provocación en ratones respaldan el papel del péptido en la inducción de sensibilidad cutánea y fotofobia (De Logu et al. 2019; Ghanizada et al. 2021), lo que proporciona una prueba de principio de que la amilina y el CGRP podrían tener funciones funcionales superpuestas. Cuando nos centramos en humanos, un estudio de ensayo clínico danés encontró que la infusión de pramlintida, un agonista del receptor de amilina utilizado en la práctica clínica para el tratamiento de la diabetes, en un grupo de pacientes diagnosticados con migraña sin aura provocó dolor de cabeza inmediato y dolor de cabeza tipo migraña. en proporción y características muy similares a las producidas por la infusión de CGRP en los mismos sujetos (Ghanizada et al. 2021). También demostró que, a pesar de que un tercio de los pacientes que desarrollaron ataques similares a la migraña lo hicieron con ambas moléculas, había una proporción importante que solo era sensible a la amilina o al CGRP, pero esta observación requiere más investigación.

Complementario a estos datos, existe un estudio de casos y controles que investigó los niveles interictales de amilina y CGRP en un grupo de pacientes con migraña episódica o crónica (Irimia et al. 2021). La investigación encontró que las concentraciones de ambos péptidos aumentaron solo en el grupo de migraña crónica en comparación con los controles y los pacientes con migraña episódica. Aunque el objetivo principal de esta investigación fue evaluar la utilidad de la amilina como biomarcador de la migraña crónica, planteó la cuestión de si la amilina podría estar desempeñando un papel en la cronificación de la migraña, de manera similar a lo que se ha planteado como hipótesis con el CGRP (Torres-Ferrús et al. 2023). Hasta la fecha, no existe ningún estudio adicional que haya confirmado/refutado estos hallazgos, por lo que sus conclusiones deben tomarse con cautela.

Por último, tenemos la evidencia proveniente de estudios que evalúan el impacto de los mAb dirigidos al ligando libre o CGRP. Los datos reales revelan que estos dos enfoques diferentes tienen tasas de eficacia casi idénticas (Haghdoost et al. 2023). Inicialmente, esto fue una sorpresa, ya que los diferentes objetivos de estos agentes terapéuticos podrían proporcionar diferentes tasas de resultados. El bloqueo del propio CGRP actúa tanto sobre el receptor canónico como sobre el receptor de amilina, cuya señalización ahora dependería únicamente de la propia amilina. Por otro lado, apuntar al receptor clásico de CGRP teóricamente todavía permitiría la interacción del ligando con el receptor de amilina, aunque estudios recientes han encontrado que erenumab también interactúa con este receptor, pero con una selectividad menor que con CGRPr (Garelja y otros 2024). La cuestión de si esta interacción recientemente descrita tiene un efecto significativo sobre la señalización del receptor de amilina sigue siendo un misterio. Además, varios estudios han evaluado las concentraciones de CGRP en la migraña crónica durante el curso de terapias con mAb (Alpuente et al. 2022; Raffaelli et al. 2023), y se ha demostrado un vínculo entre concentraciones interictales basales más altas de alfa-CGRP y una tendencia a tener una mejor respuesta a las terapias independientemente de su mecanismo de acción (Alpuente et al. 2022; Gárate et al. 2023), pero falta una explicación específicamente vinculada a los niveles de CGRP de por qué casi la mitad de los los pacientes no se benefician de la medicación. Finalmente, no todos los pacientes tienen niveles elevados de CGRP (Gárate et al. 2024), como demuestra la gran dispersión de datos encontrados entre los estudios, y tomando todos los datos en conjunto, una explicación plausible sería que algunos de los ataques de migraña, si no la migraña en sí, podría ser independiente del CGRP en algunos de los pacientes y, en consecuencia, depender de otras moléculas.

En conclusión, la amilina es, por sus propiedades superpuestas con el CGRP y los datos publicados recientemente, uno de los candidatos más prometedores para convertirse en la segunda molécula capaz de explicar la heterogeneidad encontrada en la migraña. Sin embargo, queda mucha información por comprender antes de ofrecer potencialmente una nueva opción de diana terapéutica o actuar como biomarcador para esta afección. Este proceso, sin duda, requerirá investigación, ya que es la única manera de ampliar nuestro conocimiento y lograr una traducción exitosa de la amilina desde el banco a la clínica.

OBJETIVOS E HIPÓTESIS ESPECÍFICOS

Nuestros objetivos específicos son los siguientes:

Evaluar los niveles circulantes interictales de amilina en suero en el contexto de un tratamiento con mAb anti-CGRP/CGRPr.

Analizar la evolución de estas concentraciones tras los primeros 6 meses de tratamiento.

Evaluar la posible correlación de las concentraciones con parámetros clínicos de nuestros pacientes.

Compare los resultados basales y 6 meses después del inicio del tratamiento con un grupo de controles.

Nuestra hipótesis es que los niveles basales de amilina estarán elevados en comparación con el grupo control, como se describió anteriormente, que estas concentraciones variarán después de 6 meses de tratamiento, estas concentraciones variarán y su evolución se correlacionará con variables clínicas y/o de respuesta.

MÉTODOS

Este es un estudio piloto prospectivo, monocéntrico, transversal.

Adecuación del grupo

La Unidad de Cefaleas del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla tiene una trayectoria contrastada en el manejo de la migraña y actualmente cuenta con más de 400 pacientes con tratamiento activo anti-CGRP/r mAb. Además, nuestro grupo es pionero en la medición de neuropéptidos, como CGRP, VIP o PACAP, con un historial contrastado de múltiples publicaciones sobre este tema en revistas de primer nivel (Cernuda-Morollón et al. 2014; Riesco et al. 2017; Pérez -Pereda et al. 2020; En conjunto, creemos tener los recursos humanos, el conocimiento y la experiencia para llevar a cabo un proyecto de las características definidas.

Pacientes y controles.

A los pacientes que cumplan con los criterios de migraña crónica y se les receten estos agentes terapéuticos se les pedirá que se inscriban en este estudio. Los datos clínicos se registrarán de forma prospectiva desde el momento de la incorporación al estudio, así como los datos clínicos relevantes previos, que se recogerán entrevistando al paciente y revisando su historia clínica. El grupo de control estará formado por sujetos con ausencia de antecedentes de migraña o cualquier otro tipo de dolor de cabeza primario que se emparejarán con el grupo de migraña por sexo y edad. Estos serán reclutados entre trabajadores del hospital y sus familias que se ofrezcan como voluntarios altruistas para participar.

Tamaño de la muestra

Con base en los resultados de Irimia et al 2021, calculamos que con una diferencia de medias esperada del 35 %, un alfa igual a 0,01 y una potencia del 80 % teníamos que incluir un mínimo de 61 participantes por grupo.

Recolección, procesamiento y almacenamiento de muestras.

Todas las muestras de sangre serán extraídas por enfermeras de la Unidad de Cefaleas de nuestras instalaciones hospitalarias. Siguiendo las pautas para el análisis de CGRP en suero marcadas por un artículo reciente (Gárate et al. 2024), las condiciones estándar para realizar la toma de muestra son: (1) ayuno mínimo de 12 horas; (2) sangre de la vena cubital extraída entre las 9 y las 12 a. m.; (3) al menos 24 horas de período libre de dolor de cabeza; (4) no uso de ningún tipo de medicación analgésica en las 24 horas anteriores. Además, los pacientes con migraña no pueden haber tomado ningún tratamiento sintomático para abortar su ataque de migraña en las 24 horas anteriores. Se permite el uso concomitante de preventivos además del mAb anti-CGRP/r prescrito recientemente.

Se permitirá que todas las muestras coagulen, se centrifugarán inmediatamente, se dividirán en alícuotas y se almacenarán a 4oC hasta 6 horas, hasta que finalmente se transfiera el suero a un congelador a -80oC. Ninguna muestra se almacenará más de 4 meses antes de ser analizada.

Determinaciones moleculares

Las concentraciones séricas de amilina se determinarán mediante un ELISA tipo sándwich fluorescente validado, diseñado específicamente para la detección de la forma activa del péptido y sin reactividad cruzada destacable para análogos (<1%) que ya se ha utilizado en trabajos anteriores (Irimia et al. 2021).

Análisis de datos

El análisis estadístico se realizará con software específico, GraphPad Prism y SPSS. Las concentraciones séricas de amilina se compararán entre los controles y el grupo con migraña, así como dentro del grupo con migraña durante todo el tratamiento. El análisis también incluirá la evaluación de posibles correlaciones entre variables clínicas/de tratamiento y los niveles del neuropéptido y la comparación entre subgrupos de pacientes con migraña según clasificaciones post-hoc.

REFERENCIAS

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