이중 유행병 시대의 백신: HIV 감염자의 코로나19 백신

HIV(PWH) 감염자는 SARS-CoV-2 감염1-5 시 COVID-19 관련 질병 또는 사망 위험이 증가할 수 있으며, COVID-19 백신은 팬데믹 퇴치에 중요한 역할을 할 것입니다. 현재 온타리오에서는 두 가지 mRNA 백신(Pfizer-BioNTech, Moderna)을 사용할 수 있으며, 둘 다 2회 용량 요법으로 사용됩니다6,7. 지금까지의 데이터는 PWH에 대한 특별한 안전성 문제를 시사하지 않지만, 제한된 수의 PWH만이 코로나19 백신 시험에 참여했으며 최근 두 건의 대규모 확증 승인 연구 중에 늦게 모집되었습니다. 또한, 백신 중 하나에 대한 확증 시험에 대한 긴급 승인 검토에는 진행 중인 저수준 바이러스혈증, 면역 노화 및/또는 지속적인 면역 활성화를 나타내는 항레트로바이러스 요법(ART)을 받는 PWH를 포함하여 안전성 및 효능 계산에 PWH가 포함되지 않았습니다7,8 . 그럼에도 불구하고, PWH는 데이터 수집이 계속되는 동안 즉시 예방접종을 받을 것을 권장합니다.

다른 병원체에 대해 PWH에 투여된 백신에 대한 경험을 바탕으로 한 우리의 지식에 큰 격차가 있는 것은9 코로나19 백신이 동반 질병 발생률을 악화시키거나 질병 역학에 영향을 줄 수 있는 진행 중인 만성 염증 및 기타 면역 조절 장애에 영향을 미칠 수 있는지 여부입니다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 저장소. 따라서 코로나19 백신이 면역 활성화와 PWH의 HIV 저장소에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 것이 가장 중요하며 전 세계적으로 3,800만 PWH에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, PWH에서 이전에 보고된 조기 면역노화는 ART 시작 후 면역 재구성의 이질성과 결합되어 코로나19 백신이 단기 및 장기 모두에서 보호적이고 강력한 면역 반응을 유도할 수 있는지 여부를 결정하는 것이 중요할 것임을 시사합니다. 특히 면역 능력이 저하된 특정 하위 그룹에서 그렇습니다. PWH에서 코로나19 백신이 면역 활성화 및 HIV 저장소에 미치는 영향과 백신 효능을 밝히는 것이 중요하지만 백신 후원자가 평가할 가능성은 낮습니다.

우리는 우리의 연구 집단이 온타리오 주 코로나19 백신의 조기 우선 투여에 포함되지 않을 것으로 예상합니다. 우리의 목표 집단은 동반 질환이 있는 55세 이상의 PWH이며, 이 대상 연구를 위해 가장 적절한 창과 편리한 기간 내에 예방 접종을 받을 가능성이 높습니다.

HIV(PWH) 감염자의 COVID-19 위험

HIV(PWH) 감염자의 COVID-19 위험에 대한 데이터는 제한적이지만, 새로운 증거에 따르면 PWH는 SARS-CoV-2 감염 시 COVID-19 관련 질병 또는 사망 위험이 증가할 수 있습니다. 예를 들어, 영국의 전향적 관찰 연구에 따르면 성별, 민족, 연령 및 일부 동반 질환을 포함한 여러 변수를 조정한 후에도 HIV 양성 상태는 코로나19로 입원한 개인의 28일 사망률 증가 위험과 유의미한 연관이 있는 것으로 나타났습니다. 195. 영국의 또 다른 연구에서도 PWH는 연령, 성별, 박탈, 인종, 흡연 및 비만을 조정한 후 COVID-19 사망률이 증가한 것으로 나타났습니다(조정된 위험 비율 2.59; 95% CI 1.74-3.84)3. 마찬가지로, 남아프리카 공화국의 인구 코호트 연구에서도 조정된 위험 비율 2.14(95% CI 1.70-2.70)10로 HIV가 코로나19 사망률과 연관되어 있음이 입증되었습니다. 그러나 HIV 통제의 직업 및 대리 지표와 같은 몇 가지 잠재적 혼란 요인이 이러한 연구에 포함되지 않았다는 점에 유의하는 것이 중요합니다11.

한편, 다른 연구에서는 HIV가 코로나19 결과에서 더 미묘한 역할을 할 수 있다고 제안합니다. 예를 들어, 뉴욕에서 실시한 연구에 따르면 HIV 음성인 사람에 비해 PWH의 비율이 더 높은 비율로 COVID-19로 인한 입원, 중환자실(ICU) 입원 및/또는 사망을 경험한 것으로 나타났습니다. 좋지 않은 코로나19 관련 결과를 경험한 경우 CD4 수가 더 낮았습니다(< 500개 세포/uL)12. 마찬가지로, 다국적 연구에서는 낮은(< 200개 세포/mm3) CD4 수가 ICU 입원, 기계적 환기 또는 사망으로 정의된 심각한 결과와 관련이 있음을 발견했습니다13. 유럽 ​​3개국이 참여한 또 다른 다기관 코호트 연구에서는 다변량 분석을 실시하여 중증 코로나19와 관련된 유일한 요인은 현재 CD4 수가 350개 세포/uL(aOR 2.85; 95% CI 1.26-6.44) 미만임을 보여주었습니다. 사망률이 높을수록 CD4 T 세포 수가 가장 낮습니다4. 요약하면, 면역결핍은 바이러스 억제와 관련하여 PWH에서 코로나19 질병 중증도에 대한 위험 요인이 될 수 있습니다. SARS-CoV-2 감염 및/또는 COVID-19로 인한 심각한 질병에 대한 백신 매개 예방은 이 취약한 인구 집단에 필수적입니다.

코로나19 백신은 팬데믹을 퇴치하는 데 중요한 역할을 할 것입니다. 현재 온타리오에서는 두 가지 mRNA 백신(Pfizer-BioNTech, Moderna)을 사용할 수 있으며 둘 다 2회 용량 요법으로 사용됩니다.

현재 국가 예방접종 자문위원회(NACI) 권장 사항에는 "임상 시험에 포함된 면역 저하 상태(예: 안정적인 HIV 감염)가 있는 면역 억제되지 않은 참가자에 대해 현재까지 우려되는 안전성 신호가 발견되지 않았습니다"라고 명시되어 있습니다. 면역 능력이 있는 것으로 간주되는 HIV 감염자는 예방 접종을 받을 수 있습니다."15. 그러나 현재까지 이러한 임상시험에 모집된 PWH의 수는 매우 적습니다. 또한 노령(65세 이상) 참가자의 넓은 신뢰 구간에서 백신 효능이 감소한 시험 결과에서 입증된 바와 같이 노령 및 이와 관련된 면역 노화가 중요한 영향을 미칠 수 있다는 일부 제안도 있습니다. 노년층 PWH는 노화 및 면역노화의 징후가 가속화되거나 강조되기 쉬운 특징이 있는 경우가 많으며, 이러한 발견은 이 그룹에서 백신 효과를 보다 명확하게 평가할 필요성을 강조합니다. 그렇지 않으면, 진행 중인 낮은 수준의 바이러스혈증, 면역노화 및/또는 지속적인 면역 활성화를 포함하는 특정 PWH 하위세트에서의 백신 효능은 거의 알려져 있지 않습니다.

면역원성 현재 T 세포와 B 세포로부터 강력하고 오래 지속되는 반응을 이끌어 낼 수 있는 백신은 백신 접종을 받은 개인의 면역 보호 상관관계가 있는 것으로 추정됩니다16. 화이자-바이오엔텍(Pfizer-BioNTech)과 모더나(Moderna) 백신 모두 초기 시험에서 면역원성을 기술했습니다.

면역원성과 보호의 잠재적 상관관계에 대한 데이터는 현재 제한적이며 PWH가 부족하며 특히 면역 회복이 최적이 아닌 하위 집합의 경우 더욱 그렇습니다. PWH에 대한 백신 승인 분석의 공백을 고려할 때, 백신을 받는 PWH의 면역원성 프로필을 확립하는 것이 중요합니다.

PWH에서 지속적인 면역 활성화

ART 효과의 놀라운 발전에도 불구하고 ART를 이용한 바이러스 억제는 PWH에 존재하는 강화된 면역 활성화를 완전히 약화시키기에는 종종 불충분합니다. 중요한 것은 지속적인 면역 활성화 및/또는 염증이 ART로 치료된 PWH의 이환율과 사망률에 대한 독립적인 예측 변수로 나타났다는 것입니다. HIV 감염과 관련하여 면역 활성화 및 염증의 주요 마커에는 혈장 수준의 IL-6 및 C-반응성 단백질(CRP)뿐만 아니라 응고 마커 D-이량체 및 가용성 단핵구 활성화 마커 sCD1420-22가 포함됩니다. 또 다른 널리 사용되는 염증 지표는 CD38 및 HLA-DR23의 발현으로 정의되는 T 세포 활성화입니다.

면역 활성화는 분명히 PWH의 이환율과 사망률에 부정적인 영향을 미치지만 HIV 저장소와도 연관되어 있습니다24. 면역 활성화에 대한 코로나19 백신의 영향과 결과적으로 ART로 처리된 PWH의 HIV 저장소에 대한 영향은 불분명합니다. 코로나19 백신에 대한 증거가 부족하다는 점을 고려할 때 PWH에 대한 잠재적 영향에 대한 현재의 이해는 비 코로나19 백신에 대한 이전 연구에서만 추정할 수 있습니다.

비COVID-19 백신과 PWH에 미치는 영향

인플루엔자, 파상풍/디프테리아/백일해, 폐렴/폐렴구균 질환, 수막구균 질환, B형 간염 및 인유두종 바이러스에 대한 백신을 포함하여 캐나다의 성인 PWH에 권장되는 여러 가지 비COVID-19 백신이 있습니다. 특히, 이러한 백신 중 일부는 일시적으로 면역 활성화를 유도하거나 HIV 저장소에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. 예를 들어, 바이러스 부하가 억제된 ART의 PWH에 인플루엔자 백신을 투여하는 것과 관련된 연구에서는 예방접종 다음 주에 HIV RNA 전사가 발생할 수 있음을 보여주었습니다9. 저자들은 또한 백신 접종 후 4주 동안 향상된 면역 활성화(CD38 및 HLA-DR 발현으로 정의됨)에 주목했습니다. 마찬가지로, 바이러스 부하가 억제된 ART 처리된 PWH에 대한 폐렴구균 백신의 효과를 조사한 또 다른 연구에서는 백신 접종 후 혈장 HIV RNA 수준의 일시적인 증가가 관찰되었으며, 이는 4주 이내에 검출할 수 없는 수준으로 돌아갔습니다25. 더욱이, 본 보조금 신청에 대한 일부 공동 조사자들의 이전 연구에서는 인플루엔자 백신이 바이러스 부하가 억제된 ART 처리된 PWH의 인플루엔자 특이적 CD4+ T 세포에서 HIV 프로바이러스 부담을 불균형적으로 증가시킬 수 있음을 보여주었으며, 이는 백신 접종 능력을 시사합니다. HIV 저장소26에 영향을 미칩니다.

우리 지식의 중요한 격차는 특히 새로운 mRNA 기반 플랫폼을 갖춘 코로나19 백신이 진행 중인 만성 염증 및 기타 면역 조절 장애에 영향을 미쳐 동반 질환 발생률을 악화시키거나 HIV 저장소의 역학에 영향을 미칠 수 있는지 여부입니다. PWH.

우리 지식의 중요한 격차는 코로나19 백신이 단기 및 장기 모두에서, 특히 면역 능력이 잘 설명되고 감소된 특정 하위 그룹에서 보호적이고 강력한 면역 반응을 유도할 수 있는지 여부입니다. 이는 NACI를 포함한 기관들이 면역결핍의 맥락에서 효능에 대한 우려를 표명했기 때문에 해결해야 할 중요한 문제입니다. 현재 NACI 권고사항에는 "현재 면역억제 상태인 개인의 코로나19 예방접종에 대한 데이터는 없다"고 명시되어 있으며 "면역이 저하된 개인의 상대적인 면역결핍 정도는 기저 질환에 따라 다양하기 때문에 진행 상황은 질병의 발생과 면역 기능을 억제하는 약물의 사용... 이익과 위험의 균형은 사례별로 이루어져야 합니다." 더욱이, 65세 이상의 참가자에서 두 백신 모두 넓은 신뢰구간으로 효능이 감소한 것으로 입증된 것처럼 면역노화와 노령이 중요한 영향을 미칠 수 있다는 제안이 있습니다. 우리 지식의 또 다른 중요한 격차는 코로나19 백신이 동반 질병 발생을 악화시키거나 HIV 저장소의 역학에 영향을 미칠 수 있는 진행 중인 만성 염증 및 기타 면역 조절 장애에 어떤 영향을 미칠 수 있는지 여부를 알 수 없다는 것입니다. 중요한 것은 이러한 지식 격차가 백신 후원자에 의해 평가되지 않을 가능성이 높다는 것입니다.

연구 목적 SARS-CoV-2 특이적 면역 반응 생성, 전신 면역 활성화 유도, PWH의 HIV 바이러스 저장소에 영향을 미치는 것에 대한 코로나19 백신의 효과를 평가하는 것입니다.

가설:

1차: PWH는 면역 반응의 견고성과 내구성 측면에서 코로나19 백신에 대해 감소된 면역 반응을 보일 것입니다.

2차: 코로나19 백신은 PWH의 면역 활성화와 HIV 저장소에 부정적인 영향을 미칩니다.

통계 분석 연구 부문 참가자의 비교 가능성을 평가하기 위해 기본 특성을 검사합니다. 연령 및 CD4+ T 세포 수와 같은 연속 변수는 중앙값 및 사분위수 범위로 설명됩니다. 성별, 인종 등의 범주형 변수는 비율로 설명됩니다.

HIV 양성 그룹과 HIV 음성 그룹 간의 분석에는 정규성 편차가 있는 경우 2-샘플 스튜던트 t-테스트 또는 Wilcoxon 테스트를 사용합니다. 스튜던트 t-분포를 참조하여 95% 신뢰 구간을 계산하고 신뢰 구간의 한계를 지수화하여 역가의 로그 변환을 수행하여 양면 95% 신뢰 구간을 얻습니다. 위에 나열된 HIV 하위 그룹 간의 추세를 찾으려는 시도가 이루어질 것입니다.

• 지난 6개월 이내에 약물 복용(국소 스테로이드는 허용됨)
• HIV 음성 참가자의 경우: 면역이 저하된 상태이거나 면역 반응을 억제하는 약물을 복용 중인 경우

연구 설계 이것은 55세 이상의 HIV 음성인과 비교하여 HIV 감염인의 SARS-CoV-2 백신 면역원성, 면역 활성화 및 HIV 저장소를 조사하기 위한 전향적, 비무작위 관찰 연구입니다.

캐나다가 현재 코로나19 백신을 출시하고 있기 때문에 가장 시급한 두 가지 백신은 mRNA 백신입니다. 화이자-바이오엔테크(Pfizer-BioNTech) 코로나19 백신은 3주 간격으로 접종하고 모더나(Moderna) 코로나19 백신은 4주 간격으로 접종한다. 이러한 백신의 고유한 보관 요구 사항을 고려할 때 Moderna 백신은 토론토의 Maple Leaf Medical Clinic과 같은 1차 진료 클리닉에서 주로 사용될 것으로 예상됩니다. 그러나 이 프로토콜은 화이자-바이오NTech 백신이 가능한 경우 이를 투여받는 개인에 대한 관찰 연구도 허용합니다. 우리는 2021년 3월 1일까지 일차 진료 인구에 대한 두 백신의 일반 가용성을 예측합니다. 예방접종은 임상 및 공중 보건 지침에 따라 시행됩니다. 코로나19 백신은 본 연구의 일부로 투여되지 않습니다.

연구 기간: 이는 총 75명의 참가자를 대상으로 48주 동안 혈액 채취 및 타액 샘플링을 추적하는 단일 현장 종단 연구입니다. 평가는 스크리닝, 기준선 및 연구 중 8개의 추가 시점에서 수행됩니다. 선별검사 및 후속 방문에 대한 자세한 내용은 섹션 4.4 샘플링에 설명되어 있습니다.

채용 계획

총 75명의 참가자가 연구에 모집됩니다. 임상 연구 코디네이터는 책임 연구원의 감독하에 차트 검토를 수행하여 적격성 기준을 충족하는 잠재적인 연구 참가자에게 연락합니다. 연구 부문의 분석은 여기에 설명되어 있습니다.

• PWH 면역 반응자(n= 35): 1년 이상 동안 감지할 수 없는 바이러스 수치, CD4 >500/uL, CD4/CD8 비율 >1(과거 최저 CD4 최저치인 개인 포함)

• PWH 면역 무반응자(n= 10): 바이러스 수치가 감지되지 않음, 1년 이상 동안 CD4 <350/uL 또는 CD4/CD8 비율 <0.75

• PWH 저수준 바이러스혈증(n= 10): 1년 이상 동안 저수준 바이러스혈증(<1,000 복사본/mL), 모든 CD4, 모든 CD4/CD8 비율

• HIV 음성 대조군(n= 20): 연령과 성별이 일치함

등록이 진행됨에 따라 적절하고 실행 가능한 경우 PWH 면역 무반응자 및 PWH 저수준 바이러스병 부문의 수를 늘리려고 시도할 것입니다.

선별 참가자는 포함 및 제외 기준에 따라 임상 시험 참여에 대한 관심과 연구 적합성을 측정하기 위해 평가됩니다. 데이터베이스 검색은 또한 인종/민족, 성별/성별을 기반으로 인구통계학적 다양성을 최적화하는 데 중점을 둘 것입니다. 연구에 관심이 있고 포함 및 제외 기준을 충족하는 참가자에게는 검토 동의서를 제공하고 질문에 답변합니다. 선별검사 방문은 기준선 방문 전 90일 이내에 이루어집니다.

혈액학, 생화학, 성병 및 C-반응성 단백질을 포함하여 선별검사 방문 시 정기적인 혈액 검사가 수행됩니다. 일상적인 혈액 검사 외에도 HIV 양성 참가자에게는 CD4 수치, 바이러스 수치, CD4/CD8 비율 등의 검사가 수행됩니다. 일상적인 혈액 검사 외에도 HIV 음성 참가자에게는 다음이 수행됩니다. HIV 테스트.

견본 추출:

방문시간 날짜 연구표본

1. 선별검사* 기준일 전 최대 90일
2. 기준시점 백신접종 전 24시간까지 13개의 혈액관(113.5mL), 타액

1차 코로나19 백신 접종(임상 절차, 본 연구 연구의 일부가 아님) 3 후속 조치 1 1차 백신 접종 후 10일 7 혈액관(62.5mL) 4 후속 조치 2 1차 백신 접종 후 21일 7 혈액관( 62.5mL) 5 추적관찰 3 1차 접종 후 28일 13 혈액관(113.5mL), 타액 COVID-19 백신 2차 접종(임상 절차, 본 연구 연구의 일부가 아님) 6 후속 조치 4 2차 백신 접종 후 7일 7 혈액관(62.5mL), 타액 7 후속 조치 5 2차 백신 접종 후 14일 7 혈액관(62.5mL) 8 추적관찰 6 2차 백신 접종 후 28일 7 혈액관(62.5mL) 9 추적관찰 7 1차 접종 후 24주 혈액관 13개(113.5mL), 타액 10 후속조치 8* 1차 접종 후 48주 13 혈액관(113.5mL)

위 그림은 모든 연구 방문과 각 방문에서 수집된 표본을 설명합니다. 참가자는 코로나19 백신 접종을 확인하는 예방접종 카드 사본을 제출해야 합니다. 기준 방문(V1)은 첫 번째 코로나19 백신 접종을 받기 최대 24시간 전 검체 수집으로 정의됩니다. 이후의 모든 방문은 지정된 날짜의 +/- 3일 후에 이루어집니다. 참가자가 Moderna 또는 Pfizer-BioNTech 백신을 접종하는지 여부에 관계없이 V3(프라임 백신 방문 후 21일)는 2차 백신 접종을 받기 전에 이루어져야 한다는 점에 유의해야 합니다.

참가자가 예정된 날짜에 추가 접종을 받지 못한 경우 모든 추가 접종 후 시점은 추가 접종 시간에 따라 조정됩니다. 예를 들어, 참가자가 자신이 통제할 수 없는 이유로 프라임 후 28일이라는 예정된 시간 대신 프라임 후 35일에 Moderna 부스터를 받으러 온 경우 V4 및 V5 시점은 그에 따라 조정됩니다. 지연된 시점에서 추가 접종을 통해 면역력이 여전히 획득되어야 할 것으로 예상되므로 참가자가 연구 프로토콜을 유지하기 위해 본 연구에서는 추가 접종에 대한 지연을 허용할 것입니다. 또한, 2차 접종이 2주 이상 지연되는 경우(즉, 현재 온타리오에서는 두 번째 접종을 최대 16주까지 연기하려고 하고 있으므로 예정된 두 번째 접종 전(두 번째 접종 최대 7일 전) 1회 방문을 추가할 예정입니다. 따라서 두 번째 투여가 2주 이상 지연된 사람들의 경우 연구 방문은 다음과 같이 수정됩니다.

방문시간 날짜 연구표본

1. 선별검사* 기준일 전 최대 90일
2. 기준시점 백신접종 전 24시간까지 13개의 혈액관(113.5mL), 타액

1차 코로나19 백신 접종(임상 절차, 본 연구 연구의 일부가 아님) 3 후속 조치 1 1차 백신 접종 후 10일 7 혈액관(62.5mL) 4 후속 조치 2 1차 백신 접종 후 21일 7 혈액관( 62.5mL) 5 추적관찰 3 1차 접종 후 28일 7 혈액관(62.5mL), 타액 6 추적관찰 4 7일 2차 접종 연기 전 혈액관 13개(113.5mL), 타액 COVID-19 백신 2차 접종(임상 절차, 본 연구 연구의 일부가 아님) 7 후속 조치 5 2차 백신 접종 후 7일 7 혈액관(62.5mL), 타액 8 후속 조치 6 2차 백신 접종 후 14일 7 혈액관(62.5mL) 9 추적관찰 7 2차 백신 접종 후 28일 7 혈액관(62.5mL) 10 추적관찰 8 1차 접종 후 24주 혈액관 13개(113.5mL), 타액 11 추적관찰 9* 1차 접종 후 48주 13 혈액관(113.5mL)

빈번한 혈액 채취 횟수를 고려하여 참가자가 방문을 놓친 경우에도 연구에 계속 참여하도록 초대됩니다.

6개월까지 백신이 약해지거나 기타 기본 면역억제(예: 화학 요법)로 ​​인해 온타리오 및 캐나다 백신 기관의 새로운 권장 사항에 따라 일부 참가자에게 세 번째 추가 백신 접종이 제공될 수도 있습니다. 참가자가 추가 접종을 받은 경우, 3차 추가 접종 후 7일 이내에 그리고 그 후 1개월 및 3개월 이내에 혈액 채취(7개의 혈액 튜브)와 타액을 제공하도록 요청됩니다. 이러한 방문이 위 차트에서 이미 예정된 후속 방문과 동일한 시점에 1주일 정도 가까울 경우 해당 혈액 채취를 후속 방문으로도 사용합니다.

참가자 식별 번호 할당 동의한 각 참가자에게는 모든 연구 관련 절차에 대해 참가자를 식별하는 고유한 참가자 식별 번호(PID)가 할당됩니다. PID는 4자리 현장 번호와 001로 시작하는 3자리 참가자 번호의 조합입니다(예: 3001-001). 일단 할당된 PID는 어떤 이유로든 재사용할 수 없습니다.

임상 평가:

선별 방문: 참가자는 포함 및 제외 기준에 따라 연구 참여에 대한 관심과 연구 적합성을 측정하기 위해 평가됩니다. 연구에 관심이 있고 포함 및 제외 기준을 충족하는 참가자에게는 검토 동의서를 제공하고 질문에 답변합니다. 임상 평가에는 HIV 양성 참가자의 바이러스 수치, CD4 수치, CD4/CD8 비율 및 HIV 테스트 외에도 병력(연구 코디네이터가 연구 책임자의 감독 하에 차트 검토를 통해 수행) 및 일상적인 혈액 검사가 포함됩니다. HIV 음성 참가자. 병용 약물 이력 및 cART 요법은 각 방문 시 문서화됩니다. COVID-19 감염에 대한 기록도 평가됩니다. 이는 발열(온도 ≥38C), 오한, 근육통, 두통, 인후통 또는 새로운 후각 또는 미각 장애 중 최소 2가지 증상이 있는 참가자에게 발생하는 것으로 기록됩니다. 또는 적어도 하나의 호흡기 징후나 증상(기침, 숨가쁨, 폐렴의 임상적 또는 방사선학적 증거 포함)과 적어도 하나의 비인두 면봉, 비강 면봉, 또는 역전사 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR) 테스트에서 SARS-CoV-2 양성 반응을 보인 타액 샘플(참가자가 입원한 경우 호흡기 샘플). 인구통계: 인구통계 정보(생년월일, 성별, 인종)가 심사 시 기록됩니다.

예방접종: 참가자는 백신 제조업체가 제공한 표준 사양에 따라 코로나19 백신을 접종받게 됩니다. 예방접종은 연구 조사 방문이 아니라 임상 및 공중 보건 지침에 따라 시행됩니다. 가용성 및 보관 요구 사항으로 인해 투여될 가능성이 가장 높은 백신은 Moderna 코로나19 백신이 될 것이며, 이는 0일차와 4주차(28일 후)에 투여됩니다. 또한 0일차와 3주차(21일 후)에 주치의가 접종하는 화이자-바이오엔테크(Pfizer-BioNTech) 코로나19 백신이 출시될 가능성도 있습니다. 예방접종 날짜와 백신 제품(Moderna 또는 Pfizer-BioNTech)이 문서화됩니다.

표본 수집:

본 연구는 관찰 연구이므로 검체와 임상 정보만 수집됩니다.

기준선(V2):

백신 접종을 받기 최대 24시간 전에 다음 정보가 제공됩니다: cART 요법 확인; 참가자에게 타액 표본을 제공하고 1분 후에 임상 연구 코디네이터에게 반환합니다. SST 튜브 1개, EDTA 2개, ACD 튜브 10개 정맥 천자(혈액 113.5ml)

10일차 포스트프라임(V3):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 코로나19 감염이 발생한 경우 평가 1개의 SST, 2개의 EDTA 및 4개의 ACD 튜브의 정맥 천자(혈액 62.5ml); 즉각적인 백신 반응성에 대해 문의하세요

21일차 포스트프라임(V4):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 코로나19 감염이 발생한 경우 평가 SST 1개, EDTA 2개, ACD 튜브 4개 정맥 천자(혈액 62.5ml)

28일차 포스트프라임(V5):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 참가자에게 타액 표본을 제공하고 1분 후에 임상 연구 코디네이터에게 반환합니다. SST 튜브 1개, EDTA 2개, ACD 튜브 10개 정맥 천자(혈액 113.5ml)

추가 접종 후 7일차(두 번째 투여가 지연된 경우 V6 또는 V7):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 코로나19 감염이 발생한 경우 평가 타액 표본; 1개의 SST, 2개의 EDTA 및 4개의 ACD 튜브의 정맥 천자(혈액 62.5ml); 즉각적인 백신 반응성에 대해 문의하세요

14일차 추가접종 후(두 번째 투여가 지연된 경우 V7 또는 V8):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 코로나19 감염이 발생한 경우 평가 SST 1개, EDTA 2개, ACD 튜브 4개 정맥 천자(혈액 62.5ml)

28일차 추가접종 후(두 번째 투여가 지연된 경우 V8 또는 V9):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 코로나19 감염이 발생한 경우 평가 SST 1개, EDTA 2개, ACD 튜브 4개 정맥 천자(혈액 62.5ml)

24주차 사후(두 번째 투여가 지연된 경우 V9 또는 V10):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 코로나19 감염이 발생한 경우 평가 타액 표본; SST 튜브 1개, EDTA 2개, ACD 튜브 10개 정맥 천자(혈액 113.5ml)

48주차 사후(두 번째 투여가 지연된 경우 V10 또는 V11):

cART 요법을 포함한 신규 또는 지속적인 병용 약물의 평가 코로나19 감염이 발생한 경우 평가 SST 튜브 1개, EDTA 2개, ACD 튜브 10개 정맥 천자(혈액 113.5ml)

두 번째 투여가 2주 이상 지연되는 경우, 추가 연구 방문은 두 번째 투여 직전(최대 3일)으로 예정됩니다. 이번 방문은 총 1개의 SST 튜브, 2개의 EDTA, 10개의 ACD 튜브(113.5ml)를 사용하는 방문 #6입니다. 혈액)은 타액 검체 외에 채취됩니다. 모든 후속 방문은 그에 따라 조정되어 원래 V6이 V7, V7->V8 등이 되어 V10->V11로 끝납니다.

연구 프로젝트:

타액과 혈액 표본의 일부는 토론토 대학으로 보내질 것입니다. 토론토 대학 및 부속 병원으로 가는 검체는 토론토 대학 의료 과학 건물의 Ostrowski 연구실에서 중앙 처리되고 Ostrowski 연구실에 보관됩니다. NIH를 위한 표본은 Maple Leaf Medical Clinic에서 미국 메릴랜드주 베데스다에 있는 NIH의 Chun 연구실로 직접 배송됩니다. 타액 분석은 토론토 대학의 Gommerman 연구소에서 수행됩니다. 혈청학적 분석은 토론토 대학교 산하 Mount Sinai 병원의 Gingras 연구실에서 수행됩니다. 코로나19에 대한 중화 분석과 T 세포 면역 반응은 Ostrowski 연구실에서 수행됩니다. IPDA 분석은 Brad Jones(Cornell University)와 협력하여 Ostrowski 연구소에서 수행됩니다. NIH로 보내진 샘플은 Chun 연구소에 보관되며 Chun 연구소는 바이러스 저장소 분석 및 면역 활성화 분석을 수행합니다. 모아르 연구소에서는 B세포 면역 연구를 수행할 예정이다. 모든 실험실은 인간 표본의 처리부터 보관까지 관리하는 데 있어 광범위한 경험을 보유하고 있습니다. Maple Leaf Clinic을 떠나는 모든 샘플은 식별되지 않습니다.

다음 실험실에서는 다음 분석이 수행됩니다.

Mario Ostrowski 박사 그룹:

Ostrowski 연구소는 살아있는 SARS-CoV-2 바이러스의 내부 미세 중화 분석법을 개발하는 전문 지식을 개발했습니다. 또한 그의 연구실에서는 캐나다의 Providence Therapeutics와 협력하여 캐나다 코로나19 mRNA 백신 개발에 대한 전임상 연구를 제공했습니다27. 연구실에서는 다수의 조사자를 대상으로 정기적으로 SARS-CoV-2 중화 분석을 수행하고 있습니다. 또한 연구실에서는 코로나19 감염 시 T 세포 면역 반응을 특성화했으며 T 세포 ELISPOT 분석을 사용하여 백신 항원에 대한 T 세포 면역 반응을 결정할 예정입니다28. 이 연구실은 주로 HIV 연구실이며 코넬 대학의 R. Brad Jones 박사와 협력하여 온전한 프로바이러스 DNA 분석을 수행할 것입니다. Jones 연구소는 데이터 분석을 촉진하기 위해 토론토 대학교에서 프로토콜을 공유할 사내 분석 설계에 대한 광범위한 경험을 보유하고 있습니다. 그들은 둘 다 이 분석에 대해 발표했습니다. 다음 분석은 0주차, 24주차, 48주차에 수행됩니다: SARS-CoV-2에 대한 중화 역가(플라크 감소 미세중화 분석); SARS-CoV-2 IPDA에 대한 T 세포 ELISPOT(온전한 프로바이러스 DNA 분석).

전태욱 박사 그룹:

천 박사의 프로그램은 1) HIV 질병의 발병기전에서 바이러스 저장소의 역할을 설명하고; 2) HIV 저장소의 유지에 기여하는 숙주 및 바이러스 요인을 조사합니다. 3) 항레트로바이러스 치료 없이 감염된 개인의 지속적인 바이러스 통제를 달성하기 위한 치료 전략 개발. 천 박사의 연구실에서는 다양한 HIV 바이러스 저장소 분석, T 세포의 광범위한 면역 표현형 분석, 수용성 바이오마커 프로파일링을 수행할 예정입니다.

Susan Moir 박사 그룹:

Moir 박사 연구 프로그램의 주요 초점은 바이러스에 대한 체액성 면역에 관한 지식의 격차를 메우는 궁극적인 목표를 가지고 HIV 질병의 발병기전에서 B 세포의 역할을 연구하는 것입니다. 이러한 지식은 효과적인 항체 기반 백신의 개발과 HIV 감염자에 대한 면역치료 개입의 발전에 매우 중요합니다. Moir 박사는 주로 종방향 B 세포/형질아세포 표현형 분석 및 항원 특이적 반응, B 세포/기억 표현형 분석 및 항원 특이적 반응에 중점을 둘 것입니다.

Jennifer Gommerman 박사 그룹:

Gommerman 박사는 SARS-CoV-2에 대한 타액 점막 반응, 특히 감염 및 바이러스 전파로부터 보호하는 데 중요하다고 생각되는 IgA 반응을 조사하는 COVID-19 팀을 이끌고 있습니다. 그녀의 팀은 수집된 타액 샘플을 사용하여 SARS-CoV-2 S 및 RBD에 대한 IgA 반응을 테스트할 것입니다. 그녀의 연구실에서는 SARS-CoV-2 바이러스에 대한 점막 면역성을 확인하기 위해 민감하고 구체적인 분석법을 자체적으로 개발했습니다30. 현재의 코로나19 백신이 점막 수준에서 면역을 유도하는지 여부는 알려지지 않았습니다. 다음 분석은 W0, 5, 24에 수행됩니다: 타액 IgA에서 SARS-CoV-2 S, RBD 및 NP.

Anne-Claude Gingras 박사 그룹:

Anne-Claude Gingras 박사는 단백질 상호작용 및 높은 처리량 연구의 전문가이며 그녀의 그룹은 로봇 플랫폼에서 SARS-CoV-2 스파이크, 수용체 결합 도메인(RBD) 및 뉴클레오캡시드 단백질 ELISA 테스트(IgG, IgA, IgM)를 개발했습니다. 하루에 수천 개의 샘플을 테스트하도록 확장할 수 있습니다. 그녀는 또한 SARS-CoV-2에 대한 혈청의 중화 능력을 예측할 수 있는 ELISA 기반 대리 분석법을 개발하고 렌티바이러스 기반 스파이크 중화 분석법을 최적화했습니다30,31. 다음 분석은 모든 시점 및 스크리닝에서 수행됩니다: SARS-CoV-2에 대한 혈청 IgG, 뉴클레오캡시드 및 RBD 도메인. 기준선에서 이러한 항체가 존재한다는 것은 이전 SARS-CoV-2를 의미하며 제외 기준이 됩니다. COVID 백신은 SARS-CoV-2 스파이크 단백질에 대한 항체만 유도하며 대응자는 스파이크 및 RBD에 대한 항체를 개발해야 하지만 뉴클레오캡시드에 대한 항체는 개발하지 않아야 합니다. 뉴클레오캡시드에 대한 항체는 백신보다는 감염에 대한 면역 반응을 나타냅니다.

REB 검토 및 승인 - 연구 수행 사이트는 연구 시작 전에 토론토 대학교 연구 윤리 위원회 REB로부터 연구 프로토콜에 대한 승인과 동의서를 얻습니다. REB는 참가자의 권리, 안전 및 복지를 보호하기 위해 모든 적절한 연구 문서를 검토합니다. 연구는 윤리적 승인을 얻은 후에만 수행됩니다. 프로토콜 사본(프로토콜 개정 포함), 사전 동의 양식의 모든 버전, 설문 조사 도구 또는 설문지와 같이 참가자가 작성해야 하는 기타 정보, 제안된 광고/모집 자료는 각 참가자의 REB에서 검토하고 승인해야 합니다. 재판이 시행되기 전에 센터에 방문하세요.