Rokotteet kaksoispandemian aikana: COVID-19-rokote HIV-potilailla

HIV-potilailla (PWH) saattaa olla lisääntynyt riski sairastua COVID-19:ään liittyviin sairauksiin tai kuolla SARS-CoV-2-infektion 1-5 yhteydessä, ja COVID-19-rokotteilla on merkittävä rooli pandemian torjunnassa. Tällä hetkellä Ontariossa on käytössä kaksi mRNA-rokotetta (Pfizer-BioNTech, Moderna), molemmat kahden annoksen hoito-ohjelmalla6,7. Vaikka tähän mennessä saadut tiedot eivät viittaa erityisiin PWH-turvallisuusongelmiin, vain rajoitettu määrä PWH-potilaita on osallistunut COVID-19-rokotekokeisiin, ja heidät värvättiin myöhään kahdessa äskettäisessä suuressa vahvistavassa hyväksyntätutkimuksessa. Lisäksi yhden rokotteen vahvistavien kokeiden hätähyväksyntätarkastelu ei sisältänyt PWH:ta turvallisuus- ja teholaskelmissa7,8, mukaan lukien antiretroviraalista hoitoa (ART) saaneet PWH:t, joilla oli meneillään matalan tason viremia, immunosensenssi ja/tai jatkuva immuuniaktivaatio. . Siitä huolimatta PWH:ta rohkaistaan ​​ottamaan rokotukset viipymättä tiedonkeruun jatkuessa.

Merkittävä aukko tiedoissamme – ja perustuen kokemukseen PWH:lle muiden patogeenien varalta annetuista rokotteista9 – on se, voiko COVID-19-rokotteilla olla mitään vaikutusta jatkuvaan krooniseen tulehdukseen ja muihin immuunihäiriöihin, jotka voivat pahentaa rinnakkaissairauksien ilmaantuvuutta tai vaikuttaa taudin dynamiikkaan. ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) säiliö. Siksi on ensiarvoisen tärkeää ymmärtää, kuinka COVID-19-rokotteet vaikuttavat immuuniaktivaatioon ja HIV-varastoon PWH:ssa, ja sillä voi olla vaikutuksia 38 miljoonaan PWH:hen maailmanlaajuisesti. Lisäksi aiemmin PWH:ssa raportoitu ennenaikainen immunosensenssi yhdistettynä immuunijärjestelmän uudelleenmuodostumisen heterogeenisyyteen ART:n aloittamisen jälkeen viittaa siihen, että on ratkaisevan tärkeää määrittää, voivatko COVID-19-rokotteet indusoida suojaavia ja vankkoja immuunivasteita sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä. erityisesti tietyissä alaryhmissä, joiden immuunikompetenssi on heikentynyt. COVID-19-rokotteiden vaikutuksen selvittäminen immuuniaktivaatioon ja HIV-varastoon sekä rokotteen tehokkuus PWH:ssa on kriittistä, mutta rokotteen sponsorit eivät todennäköisesti arvioi niitä.

Odotamme, että tutkimusväestöämme ei sisällytetä COVID-19-rokotteiden varhaiseen ensisijaiseen antoon Ontariossa. Kohdeväestömme on yli 55-vuotiaat, usein liitännäissairaudet sairastavat PWH:t, joille todennäköisesti tarjotaan rokotuksia sopivimmassa ikkunassa ja sopivassa aikavälissä tätä suunnattua tutkimusta varten.

COVID-19:n riski HIV-potilailla (PWH)

Vaikka tiedot COVID-19-riskistä HIV-potilailla (PWH) ovat rajallisia, esiintulevat todisteet viittaavat siihen, että PWH:lla saattaa olla lisääntynyt riski COVID-19:ään liittyviin sairauksiin tai kuolleisuus SARS-CoV-2-infektion seurauksena. Esimerkiksi Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehty prospektiivinen havainnointitutkimus osoitti, että useiden muuttujien, mukaan lukien sukupuolen, etnisen alkuperän, iän ja valitut liitännäissairaudet, mukautuksen jälkeen HIV-positiivinen tila pysyi merkittävästi yhteydessä kohonneeseen 28. päivän kuolleisuusriskiin potilailla, jotka joutuivat sairaalaan COVID- 195. Toinen Yhdistyneestä kuningaskunnasta tehty tutkimus osoitti myös, että PWH kokee lisääntyneen COVID-19-kuolleisuuden riskin iän, sukupuolen, puutteen, etnisen taustan, tupakoinnin ja lihavuuden mukaan (oikaistu riskisuhde 2,59; 95 % CI 1,74–3,84)3. Samoin Etelä-Afrikasta tehty väestökohorttitutkimus osoitti, että HIV liittyy COVID-19-kuolleisuuteen mukautetulla riskisuhteella 2,14 (95 % CI 1,70-2,70)10. On kuitenkin tärkeää huomata, että näihin tutkimuksiin ei sisällytetty useita mahdollisia hämmentäviä tekijöitä, kuten ammatti ja HIV-kontrollin korvikemerkit11.

Samaan aikaan muut tutkimukset viittaavat siihen, että HIV:llä voi olla vivahteikampi rooli COVID-19-tuloksissa. Esimerkiksi vaikka New Yorkissa tehty tutkimus osoitti, että suurempi osa PWH-potilaista joutui sairaalahoitoon, tehohoitoon ja/tai kuolemaan COVID-19:n takia verrattuna HIV-negatiivisiin henkilöihin, kirjoittajat kommentoivat, että useimmat PWH-potilaat, jotka heillä oli huonoja COVID-19-tapahtumia, ja heillä oli pienempi (< 500 solua/ul) CD4-määrä12. Samoin monikansallinen tutkimus havaitsi, että alhaisempi (< 200 solua/mm3) CD4-määrä liittyy vakaviin seurauksiin, jotka määritellään teho-osastolle pääsyn, koneellisen ventilaation tai kuoleman perusteella13. Toinen monikeskustutkimus, johon osallistui kolme Euroopan maata, suoritti monimuuttuja-analyysin osoittaakseen, että ainoa vakavaan COVID-19:ään liittyvä tekijä on nykyinen CD4-määrä, joka on alle 350 solua/ul (aOR 2,85; 95 % CI 1,26-6,44). ja kuolleisuuden kanssa alhainen CD4-T-solumäärä4. Yhteenvetona voidaan todeta, että immuunipuutos voi olla mahdollinen riskitekijä COVID-19-taudin vaikeudelle PWH:ssa viruksen suppression yhteydessä. Rokotevälitteinen SARS-CoV-2-infektion ja/tai vakavan COVID-19-taudin ehkäisy on välttämätöntä tälle haavoittuvaiselle väestölle.

COVID-19-rokotteilla on merkittävä rooli pandemian torjunnassa. Tällä hetkellä Ontariossa on käytössä kaksi mRNA-rokotetta (Pfizer-BioNTech, Moderna), molemmat kahden annoksen hoito-ohjelmalla.

Nykyisessä kansallisen immunisaatiokomitean (NACI) suosituksessa todetaan, että "kliinisiin tutkimuksiin sisältyneillä ei-immunosuppressoiduilla osallistujilla, joilla on immuunivastetta heikentävä sairaus (esim. stabiili HIV-infektio), ei ole tähän mennessä havaittu turvallisuuteen liittyviä merkkejä" ja että "elävät ihmiset HIV-potilaat, joita pidetään immunokompetenteina, voidaan rokottaa"15. Näihin kokeisiin värvättyjen PWH:iden määrä on kuitenkin tähän mennessä hyvin pieni. On myös joitakin ehdotuksia, että vanhemmalla iällä ja siihen liittyvällä immunosesenssilla voi olla merkittäviä seurauksia, kuten osoittavat tutkimustulokset rokotteen tehon heikkenemisestä laajalla luottamusvälillä vanhemmilla (65+) osallistujilla. Siltä osin kuin vanhemmat PWH-potilaat on usein luonnehdittu olevan herkkiä ikääntymisen ja immunosensenssin nopeutuneille tai korostuneille merkeille, nämä havainnot korostavat tarvetta arvioida rokotteiden vaikutuksia selkeämmin tässä ryhmässä. Muuten rokotteen tehoa erityisesti PWH-alaryhmissä, mukaan lukien ne, joilla on meneillään matalan tason viremia, immunosensenssi ja/tai jatkuva immuuniaktivaatio, on suurelta osin tuntematon.

Immunogeenisuus Tällä hetkellä rokotteiden, jotka voivat saada aikaan voimakkaita ja pitkäaikaisia ​​vasteita T-soluista ja B-soluista, oletetaan olevan rokotettujen yksilöiden suojan immuunikorrelaatteja16. Sekä Pfizer-BioNTech- että Moderna-rokotteet ovat kuvanneet immunogeenisyyttä aikaisemmissa kokeissaan.

Tietoa immunogeenisuudesta ja mahdollisista suojan korrelaatioista on tällä hetkellä rajoitetusti, ja niistä puuttuu PWH, erityisesti osaryhmissä, joissa immuunipalaute on alioptimaalinen. Ottaen huomioon aukot PWH-rokotteen hyväksyntäanalyysissä, on tärkeää määrittää immunogeenisyysprofiilit PWH-rokotteita saaville.

Pysyvä immuuniaktivaatio PWH:ssa

Huolimatta uskomattomasta edistyksestä ART:n tehokkuudessa, virussuppressio ART:lla ei usein riitä vaimentamaan täysin PWH:n lisääntynyttä immuuniaktivaatiota. Tärkeää on, että jatkuva immuuniaktivaatio ja/tai tulehdus ovat tulleet itsenäisiksi ennustajiksi sairastuvuuden ja kuolleisuuden suhteen ART-hoidetuissa PWH:ssa. Immuuniaktivaation ja tulehduksen avainmarkkereita HIV-infektion yhteydessä ovat plasman IL-6:n ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP) tasot sekä hyytymismarkkeri D-dimeeri ja liukoinen monosyyttiaktivaatiomarkkeri sCD1420-22. Toinen laajalti käytetty tulehduksen merkkiaine on T-soluaktivaatio, joka määritellään CD38:n ja HLA-DR23:n ekspressiolla.

Immuuniaktivaatiolla on ilmeisesti negatiivinen vaikutus PWH:n sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, mutta se on yhdistetty myös HIV-varastoon24. COVID-19-rokotteiden vaikutukset immuuniaktivaatioon ja puolestaan ​​ART-käsitellyn PWH:n HIV-varastoon ovat edelleen epäselviä. Koska COVID-19-rokotteista ei ole todisteita, tämänhetkinen käsityksemme niiden mahdollisesta vaikutuksesta PWH:hen voidaan ekstrapoloida aiempien ei-COVID-19-rokotteiden tutkimusten perusteella.

Muut kuin COVID-19-rokotteet ja niiden vaikutus PWH:hen

Kanadassa on useita muita kuin COVID-19-rokotteita, joita suositellaan aikuisille PWH:lle, mukaan lukien rokotteet influenssaa, tetanusta/kurkkumätä/hinkuyskää, keuhkokuumetta/pneumokokkitauteja, meningokokkitautia, hepatiitti B:tä ja ihmisen papilloomavirusta vastaan. Erityisesti joidenkin näistä rokotteista on aiemmin osoitettu indusoivan ohimenevästi immuuniaktivaatiota ja/tai vaikuttavan HIV-varastoon. Esimerkiksi tutkimus, johon sisältyi influenssarokotteen antaminen PWH:ssa ART:lla, jossa viruskuorma on estetty, osoitti, että HIV-RNA:n transkriptio voi tapahtua rokotuksen jälkeisellä viikolla9. Kirjoittajat havaitsivat myös tehostuneen immuuniaktivaation (määritelty CD38:n ja HLA-DR:n ilmentymisen perusteella) neljän viikon aikana rokotuksen jälkeen. Samoin toisessa tutkimuksessa, jossa tutkittiin pneumokokkirokotteen vaikutusta ART-käsiteltyyn PWH:hen, jossa viruskuormitus oli vähentynyt, havaittiin ohimenevää nousua plasman HIV-RNA-tasoissa rokotuksen jälkeen, joka palasi havaitsemattomalle tasolle neljän viikon kuluessa25. Lisäksi joidenkin tämän nykyisen apurahahakemuksen tutkijoiden aikaisempi työ osoitti myös, että influenssarokote voi suhteettomasti lisätä HIV-proviraalista taakkaa ART-käsitellyn PWH:n influenssaspesifisissä CD4+ T-soluissa, joissa viruskuormitus on estetty, mikä viittaa rokotuskykyyn. vaikuttaa HIV-varastoon26.

Merkittävä aukko tiedossamme on se, voiko COVID-19-rokotteilla, erityisesti sen uudella mRNA-pohjaisella alustalla, olla vaikutusta meneillään olevaan krooniseen tulehdukseen ja muihin immuunihäiriöihin, jotka voivat pahentaa rinnakkaissairauksien ilmaantuvuutta tai vaikuttaa HIV-varaston dynamiikkaan PWH.

Merkittävä aukko tiedoissamme on se, voivatko COVID-19-rokotteet indusoida suojaavia ja vahvoja immuunivasteita sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä, erityisesti tietyissä alaryhmissä, joiden immuunikompetenssi on hyvin kuvattu ja heikentynyt. Tämä on kriittinen kysymys, johon on puututtava, koska virastot, mukaan lukien NACI, ovat ilmaisseet huolensa tehokkuudesta immuunipuutoksen yhteydessä. Nykyinen NACI-suositus sanoo, että "tällä hetkellä ei ole tietoa COVID-19-rokotuksista henkilöillä, joiden immuunivaste on heikentynyt" ja että koska "immuunipuutosten suhteellinen aste vaihtelee taustalla olevan sairauden, etenemisen mukaan. sairauksista ja immuunijärjestelmää heikentävien lääkkeiden käytöstä... hyötyjen ja riskien tasapaino on tehtävä tapauskohtaisesti." Lisäksi on ehdotettu, että immunosensenssilla ja vanhemmalla iällä voi olla merkittäviä seurauksia, mistä on osoituksena heikentynyt tehokkuus ja laaja luottamusväli molemmilla rokotteilla yli 65-vuotiailla osallistujilla. Toinen merkittävä aukko tiedossamme on se, että emme tiedä, voiko COVID-19-rokotteilla olla vaikutusta jatkuvaan krooniseen tulehdukseen ja muihin immuunihäiriöihin, jotka voivat pahentaa rinnakkaissairauksien ilmaantuvuutta tai vaikuttaa HIV-varaston dynamiikkaan. Tärkeää on, että rokotteen sponsorit eivät todennäköisesti arvioi kumpaakaan näistä tiedon puutteista.

TUTKIMUKSEN TAVOITTEET Arvioida COVID-19-rokotteiden vaikutusta SARS-CoV-2-spesifisen immuunivasteen tuottamiseen, systeemisen immuuniaktivaation indusoimiseen ja HIV-virusvarastojen vaikuttamiseen PWH:ssa.

Hypoteesit:

Ensisijainen: PWH:n immuunivaste COVID-19-rokotteita vastaan ​​on heikentynyt immuunivasteen kestävyyden ja kestävyyden suhteen.

Toissijainen: COVID-19-rokotteet vaikuttavat haitallisesti immuuniaktivaatioon ja HIV-varastoon PWH:ssa.

TILASTOANALYYSI Tutkimusryhmien osallistujien vertailukelpoisuuden arvioimiseksi tarkastellaan lähtötilanteen ominaisuuksia. Jatkuvat muuttujat, kuten ikä ja CD4+ T-solujen määrä, kuvataan mediaanien ja kvartiilien välisten vaihteluvälien avulla. Kategoriset muuttujat, kuten sukupuoli ja rotu, kuvataan suhteilla.

HIV-positiivisten ja HIV-negatiivisten ryhmien välisissä analyyseissä käytetään 2-näytteen Studentin t-testiä tai Wilcoxon-testiä, jos normaalipoikkeama on. Kaksipuoliset 95 %:n luottamusvälit saadaan suorittamalla tiittereiden logaritmiset muunnokset laskemalla 95 %:n luottamusväli Studentin t-jakauman perusteella ja eksponentoimalla sitten luottamusvälien rajat. Suuntauksia yritetään etsiä yllä lueteltujen HIV-alaryhmien välillä.

• lääkitys viimeisen 6 kuukauden aikana (paikalliset steroidit ovat sallittuja)
• HIV-negatiiviset osallistujat: immuunivastetta heikentävät sairaudet tai lääkkeet, jotka estävät immuunivastetta

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Tämä on prospektiivinen, ei-satunnaistettu havainnointitutkimus, jossa tutkitaan SARS-CoV-2-rokotteen immunogeenisuutta, immuuniaktivaatiota ja HIV-varastoja HIV-tartunnan saaneilla ihmisillä verrattuna HIV-negatiivisiin henkilöihin, jotka ovat vähintään 55-vuotiaita.

Koska Kanada ottaa parhaillaan käyttöön COVID-19-rokotteita, kaksi välitöntä rokotetta ovat mRNA-rokotteet. Nämä ovat Pfizer-BioNTech COVID-19 -rokote, joka annetaan 3 viikon välein, ja Moderna COVID-19 -rokote, joka annetaan 4 viikon välein. Ottaen huomioon näiden rokotteiden ainutlaatuiset säilytysvaatimukset, on odotettavissa, että Moderna-rokotetta käytetään ensisijaisesti perusterveydenhuollon klinikoilla, kuten Maple Leaf Medical Clinic, Toronto. Protokolla mahdollistaa kuitenkin myös Pfizer-BioNTech-rokotteen saaneiden henkilöiden havainnointitutkimuksen, jos se on myös saatavilla. Ennustamme molempien rokotteiden yleisen saatavuuden perusterveydenhuollon väestölle 1.3.2021 mennessä. Rokotus suoritetaan kliinisten ja kansanterveysohjeiden mukaisesti. COVID-19-rokotteita ei anneta osana tätä tutkimusta.

Tutkimuksen kesto: Tämä on yhden paikan pitkittäistutkimus, jossa kaikkiaan 75 osallistujaa seurataan 48 viikon ajan veri- ja sylkinäytteen otolla. Arvioinnit suoritetaan seulonnassa, lähtötilanteessa ja 8 lisäajankohdassa tutkimuksen aikana. Yksityiskohdat seulonta- ja seurantakäynneistä on kuvattu kohdassa 4.4 Näytteenotto.

Rekrytointisuunnitelma

Tutkimukseen otetaan yhteensä 75 osallistujaa. Kliinisen tutkimuksen koordinaattori suorittaa kaaviotarkistuksen päätutkijan valvonnassa ottaakseen yhteyttä mahdollisiin tutkimukseen osallistujiin, jotka täyttävät kelpoisuusehdot. Tutkimusryhmien jakautuminen on kuvattu tässä:

• PWH-immuunivaste (n= 35): havaitsematon viruskuorma yli 1 vuoden ajan, CD4 >500/ul, CD4/CD8-suhde >1 mukaan lukien yksilöt, joilla on historiallinen, alhainen CD4-matali

• PWH-immuuni ei-vaste (n = 10): havaitsematon viruskuorma, CD4 <350/uL tai CD4/CD8-suhde <0,75 yli 1 vuoden ajan

• PWH matalan tason viremiat (n= 10): matalan tason viremia (<1 000 kopiota/ml) 1+ vuoden ajan, mikä tahansa CD4, mikä tahansa CD4/CD8-suhde

• HIV-negatiivinen kontrolli (n = 20): ikä ja sukupuoli vastaavat

Ilmoittautumisen edetessä yritämme lisätä määrää PWH-immuuni ei-reagoineiden ja PWH:n matalan tason vireemikkojen ryhmissä, kun se on tarkoituksenmukaista ja mahdollista.

Seulonta Osallistujien kiinnostus kliiniseen tutkimukseen osallistumista kohtaan ja soveltuvuus tutkimukseen arvioidaan osallistumis- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Tietokantahaku keskittyy myös demografisen monimuotoisuuden optimointiin rodun/etnisyyden ja sukupuolen/sukupuolen perusteella. Tutkimuksesta kiinnostuneille ja osallistumis- ja poissulkemiskriteerit täyttäville osallistujille annetaan suostumuslomake tarkastettavaksi ja kysymyksiin vastataan. Seulontakäynti tehdään 90 päivää ennen peruskäyntiä.

Seulontakäynnillä tehdään rutiininomaiset verikokeet, mukaan lukien hematologia, biokemia, sukupuolitaudit ja C-reaktiivinen proteiini. Rutiininomaisen verityön lisäksi HIV-positiivisille tehdään seuraavat: CD4-määrä, viruskuorma, CD4/CD8-suhde. Rutiininomaisen verityön lisäksi HIV-negatiivisille tehdään seuraavat: HIV-testi.

Näytteenotto:

Vieraile Aika Päivämäärä Tutkimusnäytteet

1. Seulonta* Jopa 90 päivää ennen lähtökohtaa
2. Lähtötaso Jopa 24 tuntia ennen rokotetta 13 veriputkea (113,5 ml), sylki

Ensimmäinen annos COVID-19-rokotteita (kliininen toimenpide; ei osa tätä tutkimusta) 3 Seuranta 1 10 päivää 1. rokotteen jälkeen 7 veriputkia (62,5 ml) 4 Seuranta 2 21 päivää 1. rokotteen jälkeen 7 veriputkia ( 62,5 ml) 5 seuranta 3 28 päivää ensimmäisen rokotteen jälkeen 13 veriputkia (113,5 ml), sylki 2. annos COVID-19-rokottetta (kliininen toimenpide; ei osa tätä tutkimusta) 6 Seuranta 4 7 päivää 2. rokotteen jälkeen 7 veriputkia (62,5 ml), sylki 7 Seuranta 5 14 päivää 2. rokotteen jälkeen 7 veriputket (62,5 ml) 8 Seuranta 6 28 päivää 2. rokotteen jälkeen 7 veriputkia (62,5 ml) 9 Seuranta 7 24 viikkoa ensimmäisen rokotteen jälkeen 13 veriputkia (113,5 ml), sylki 10 Seuranta 8* 48 viikkoa 1. rokotteen jälkeen 13 veriputkia (113,5 ml)

Yllä oleva kuva kuvaa kaikki opintokäynnit ja kullakin käynnillä kerätyt näytteet. Osallistujien on toimitettava kopio rokotuskortista, joka vahvistaa, että he ovat saaneet COVID-19-rokotteen. Peruskäynnillä (V1) tarkoitetaan näytteenottoa enintään 24 tuntia ennen ensimmäisen COVID-19-rokoteannoksen saamista. Kaikki muut myöhemmät käynnit tapahtuvat +/- 3 päivää ilmoitetuista päivistä. On huomioitava, että V3 (21 päivää post-prime-rokotekäynnin jälkeen) on tapahduttava ennen toisen rokoteannoksen saamista riippumatta siitä, saavatko osallistujat Moderna- vai Pfizer-BioNTech-rokotteen.

Jos osallistuja ei saa tehosterokotustaan ​​sovittuna päivänä, kaikki tehosteannoksen jälkeiset ajankohdat mukautetaan tehosteannoksen ajankohdan mukaan. Esimerkiksi, jos osallistuja tulee hankkimaan Moderna-tehostimensa 35 päivää prime-ohjelman jälkeen sen sijaan, että hänestä riippumattomista syistä olisi 28 päivää, V4- ja V5-aikapisteet mukautetaan vastaavasti. Sallimme tässä tutkimuksessa tehosteen viivästymisen, jotta osallistuja pysyy tutkimusprotokollassa, koska immuniteetti pitäisi silti saada tehosteella viivästetyllä hetkellä. Lisäksi, jos toinen annos viivästyy yli 2 viikkoa (esim. Ontarion nykyinen pyrkimys lykätä toista annosta jopa 16 viikkoa), lisäämme yhden käynnin ennen suunniteltua toista annosta (enintään 7 päivää ennen toista annosta). Tutkimuskäynnit tarkistetaan siksi henkilöille, joiden toinen annos on myöhässä yli 2 viikkoa, seuraavasti:

Vieraile Aika Päivämäärä Tutkimusnäytteet

1. Seulonta* Jopa 90 päivää ennen lähtökohtaa
2. Lähtötaso Jopa 24 tuntia ennen rokotetta 13 veriputkea (113,5 ml), sylki

Ensimmäinen annos COVID-19-rokotteita (kliininen toimenpide; ei osa tätä tutkimusta) 3 Seuranta 1 10 päivää 1. rokotteen jälkeen 7 veriputkia (62,5 ml) 4 Seuranta 2 21 päivää 1. rokotteen jälkeen 7 veriputkia ( 62,5 ml) 5 seurantaa 3 28 päivää ensimmäisen rokotteen jälkeen 7 veriputkia (62,5 ml), sylki 6 Seuranta 4 7 päivää ennen viivästynyttä toista rokotetta 13 veriputkia (113,5 ml), sylki 2. annos COVID-19-rokotetta (kliininen toimenpide; ei osa tätä tutkimusta) 7 Seuranta 5 7 päivää 2. rokotteen jälkeen 7 veriputkia (62,5 ml), sylki 8 Seuranta 6 14 päivää 2. rokotteen jälkeen 7 veriputket (62,5 ml) 9 Seuranta 7 28 päivää 2. rokotteen jälkeen 7 veriputkia (62,5 ml) 10 seurantaa 8 24 viikkoa 1. rokotteen jälkeen 13 veriputkia (113,5 ml), sylki 11 Seuranta 9* 48 viikkoa ensimmäisen rokotteen jälkeen 13 veriputkia (113,5 ml)

Koska verinäytteet otetaan usein, osallistujia pyydetään silti jäämään tutkimukseen, jos he jäävät tekemättä.

On mahdollista, että joillekin osallistujille tarjotaan kolmas tehosterokoteannos Ontarion ja Kanadan rokotevirastojen uusien suositusten mukaisesti, koska rokote saattaa heiketä kuudella kuukaudella tai muu taustalla oleva immunosuppressio (esim. kemoterapia). Jos osallistuja saa tehosteannoksen, häntä pyydetään ottamaan verikoe (7 veriputkia) ja sylkeä 7 päivän kuluessa kolmannesta tehosteannoksesta ja 1 ja 3 kuukauden kuluttua sen jälkeen. Jos nämä käynnit ovat ajallisesti lähellä samoja aikapisteitä yllä olevassa kaaviossa jo sovittujen seurantakäyntien kanssa yhden viikon verran, käytämme tätä verenottoa myös seurantakäynneinä.

Osallistujan tunnistenumeroiden antaminen Jokaiselle suostumuksensa antaneelle osallistujalle annetaan yksilöllinen osallistujan tunnusnumero (PID), joka tunnistaa osallistujan kaikissa tutkimukseen liittyvissä toimenpiteissä. PID-tunnukset ovat yhdistelmä nelinumeroisesta sivustonumerosta ja 3-numeroisesta osallistujanumerosta, joka alkaa numerolla 001 (esim. 3001-001). Kun PID-tunnukset on määritetty, niitä ei voi käyttää uudelleen mistään syystä.

Kliiniset arvioinnit:

Seulontakäynti: Osallistujien kiinnostus tutkimukseen osallistumista kohtaan ja soveltuvuus tutkimukseen arvioidaan osallistumis- ja poissulkemiskriteerien perusteella. Tutkimuksesta kiinnostuneille ja osallistumis- ja poissulkemiskriteerit täyttäville osallistujille annetaan suostumuslomake tarkastettavaksi ja kysymyksiin vastataan. Kliiniset arvioinnit sisältävät sairaushistorian (joka tutkimuskoordinaattori suorittaa kaavion tarkastelun päätutkijan valvonnassa) ja rutiininomaisen verikokeen viruskuorman, CD4-määrän, CD4/CD8-suhteen HIV-positiivisille osallistujille ja HIV-testin lisäksi. HIV-negatiiviset osallistujat. Samanaikainen lääkityshistoria ja CART-hoito dokumentoidaan jokaisella käynnillä. Myös COVID-19-infektion dokumentointi arvioidaan: Tämän on dokumentoitu esiintyvän osallistujilla, joilla oli vähintään kaksi seuraavista oireista: kuume (lämpötila ≥38 C), vilunväristykset, lihaskipu, päänsärky, kurkkukipu tai uusi haju- tai makuhäiriö tai esiintyy niillä, joilla on ollut vähintään yksi hengitystieoire tai -oire (mukaan lukien yskä, hengenahdistus tai kliininen tai röntgenkuvaus keuhkokuumeesta) ja vähintään yksi nenänielun vanupuikko, nenäpuikko tai sylkinäyte (tai hengitysnäyte, jos osallistuja oli sairaalahoidossa), joka oli positiivinen SARS-CoV-2:lle käänteiskopioijapolymeraasiketjureaktiotestissä (RT-PCR). Väestötiedot: Väestötiedot (syntymäaika, sukupuoli, rotu) tallennetaan seulonnassa.

Rokotus: Osallistujille annetaan COVID-19-rokotteet rokotteiden valmistajien toimittamien standardimäärittelyjen mukaisesti. Rokotus ei ole tutkimuskäynti, vaan se annetaan kliinisten ja kansanterveysohjeiden mukaisesti. Saatavuus- ja säilytysvaatimusten vuoksi todennäköisimmin annettava rokote on Moderna COVID-19 -rokote, joka annetaan päivänä 0 ja viikolla 4 (28 päivää myöhemmin). On myös mahdollista, että saatavilla on Pfizer-BioNTech COVID-19 -rokote, jonka ensihoidon tarjoaja antaa päivänä 0 ja viikolla 3 (21 päivää myöhemmin). Rokotuspäivämäärä ja rokotetuote (Moderna tai Pfizer-BioNTech) dokumentoidaan.

NÄYTTEIDEN KERÄYS:

Koska tämä on havainnointitutkimus, kerätään vain näytteitä ja kliinisiä tietoja.

Perustaso (V2):

Jopa 24 tuntia ennen rokotuksen saamista saadaan seuraavat tiedot: CART-ohjelman vahvistus; Sylkinäyte sylkiputkella, joka annetaan osallistujalle ja palautetaan kliinisen tutkimuksen koordinaattorille minuutin kuluttua; 1 SST-, 2 EDTA- ja 10 ACD-putken (113,5 ml verta) laskimopunktio

Päivä 10 Post-Prime (V3):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Arvio COVID-19-infektion kehittymisestä; 1 SST-, 2 EDTA- ja 4 ACD-putken (62,5 ml verta) laskimopunktio; Kysy välittömästä rokotteen reaktogeenisuudesta

Päivä 21 Post-Prime (V4):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Arvio COVID-19-infektion kehittymisestä; 1 SST-, 2 EDTA- ja 4 ACD-putken (62,5 ml verta) laskimopunktio

Päivä 28 Post-Prime (V5):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Sylkinäyte sylkiputkella, joka annetaan osallistujalle ja palautetaan kliinisen tutkimuksen koordinaattorille minuutin kuluttua; 1 SST-, 2 EDTA- ja 10 ACD-putken (113,5 ml verta) laskimopunktio

Päivä 7 tehosteannoksen jälkeen (V6 tai V7, jos toinen annos viivästyy):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Arvio COVID-19-infektion kehittymisestä; Sylki näyte; 1 SST-, 2 EDTA- ja 4 ACD-putken (62,5 ml verta) laskimopunktio; Kysy välittömästä rokotteen reaktogeenisuudesta

Päivä 14 tehosteannoksen jälkeen (V7 tai V8, jos toinen annos viivästyy):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Arvio COVID-19-infektion kehittymisestä; 1 SST-, 2 EDTA- ja 4 ACD-putken (62,5 ml verta) laskimopunktio

Päivä 28 tehosteannoksen jälkeen (V8 tai V9, jos toinen annos viivästyy):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Arvio COVID-19-infektion kehittymisestä; 1 SST-, 2 EDTA- ja 4 ACD-putken (62,5 ml verta) laskimopunktio

Viikko 24 Post-prime (V9 tai V10, jos toinen annos viivästyy):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Arvio COVID-19-infektion kehittymisestä; Sylki näyte; 1 SST-, 2 EDTA- ja 10 ACD-putken (113,5 ml verta) laskimopunktio

Viikko 48 Post-prime (V10 tai V11, jos toinen annos viivästyy):

Uusien tai jatkuvien samanaikaisten lääkkeiden arviointi, mukaan lukien CART-hoito; Arvio COVID-19-infektion kehittymisestä; 1 SST-, 2 EDTA- ja 10 ACD-putken (113,5 ml verta) laskimopunktio

Jos toinen annos viivästyy yli 2 viikkoa, ylimääräinen tutkimuskäynti suunnitellaan välittömästi (enintään 3 päivää) ennen toista annosta. Tämä vierailu on käynti nro 6, jossa on yhteensä 1 SST-putki, 2 EDTA- ja 10 ACD-putkea (113,5 ml) veri) otetaan sylkinäytteen lisäksi. Kaikki seuraavat käynnit mukautetaan vastaavasti, jolloin alkuperäisestä V6:sta tulee V7, V7->V8 ja niin edelleen, päättyen V10->V11:een.

Tutkimusprojektit:

Sylki ja osa verinäytteitä viedään Toronton yliopistoon. Toronton yliopistoon ja sen liitännäissairaaloihin menevät näytteet käsitellään keskitetysti Ostrowski-laboratoriossa Toronton yliopiston Medical Sciences -rakennuksessa ja varastoidaan Ostrowski-laboratorioon. Näytteet NIH:ta varten lähetetään suoraan Maple Leaf Medical Clinicistä Chun-laboratorioon NIH:ssa, Bethesda, MD, USA. Sylkimääritykset tekee Toronton yliopiston Gommerman-laboratorio. Serologiset määritykset suorittaa Gingras-laboratorio Mount Sinai -sairaalassa, joka on sidoksissa Toronton yliopistoon. Ostrowskin laboratoriossa suoritetaan neutralointimääritykset ja T-soluimmuunivasteet COVID-19:lle. IPDA-määritys tehdään Ostrowskin laboratoriossa yhteistyössä Brad Jonesin (Cornellin yliopisto) kanssa. NIH:lle lähetetyt näytteet säilytetään Chun-laboratoriossa, ja Chun-laboratorio suorittaa virusvarastomäärityksiä ja immuuniaktivaatiomäärityksiä. Moirin laboratorio tekee B-soluimmuunitutkimuksia. Kaikilla laboratorioilla on laaja kokemus ihmisnäytteiden hallinnasta käsittelystä varastointiin. Kaikkien Maple Leaf Clinicilta lähtevien näytteiden tunniste on poistettu.

Seuraavat määritykset suoritetaan seuraavissa laboratorioissa:

Tri Mario Ostrowskin ryhmä:

Ostrowski-laboratorio on kehittänyt asiantuntemusta elävän SARS-CoV-2-viruksen sisäisen mikroneutralisointimäärityksen kehittämisessä. Lisäksi hänen laboratorionsa on toimittanut prekliinisiä tutkimuksia kanadalaisen COVID-19-mRNA-rokotteen kehittämisestä yhteistyössä kanadalaisen Providence Therapeuticsin kanssa27. Laboratorio suorittaa rutiininomaisesti SARS-CoV-2-neutralointimäärityksiä useille tutkijoille. Laboratorio on myös karakterisoinut T-solujen immuunivasteet COVID-19-infektiossa ja käyttää T-solujen ELISPOT-määrityksiä T-solujen immuunivasteiden määrittämiseen rokoteantigeeneille28. Laboratorio on pääasiassa HIV-laboratorio, ja yhteistyössä tohtori R. Brad Jonesin kanssa Cornellin yliopistosta se suorittaa ehjät proviraaliset DNA-määritykset. Jones-laboratoriolla on laaja kokemus talon sisäisen määrityksen suunnittelusta, jonka hän jakaa protokollan Toronton yliopistossa tietojen analysoinnin nopeuttamiseksi. He molemmat ovat julkaisseet tästä määrityksestä29. Seuraavat määritykset suoritetaan W0, W24, W48: SARS-CoV-2:n neutralointitiitteri (plakin vähentämisen mikroneutralisaatiomääritys); T-solu ELISPOT SARS-CoV-2 IPDA:han (intaktin proviraalinen DNA-määritys).

Tri Tae-Wook Chunin ryhmä:

Dr. Chunin ohjelma keskittyy 1) virusvarastojen roolin määrittämiseen HIV-taudin patogeneesissä; 2) HIV-varastojen ylläpitämiseen vaikuttavien isäntä- ja virustekijöiden tutkiminen; ja 3) terapeuttisten strategioiden kehittäminen, jotka tähtäävät kestävän virologisen kontrollin saavuttamiseen infektoituneilla yksilöillä ilman antiretroviraalista hoitoa. Dr. Chunin laboratorio suorittaa useita HIV-virusvarastomäärityksiä, T-solujen laajaa immuunifenotyypitystä ja liukoisten biomarkkerien profilointia.

Tohtori Susan Moirin ryhmä:

Tohtori Moirin tutkimusohjelman ensisijaisena tavoitteena on tutkia B-solujen roolia HIV-taudin patogeneesissä. Lopullisena tavoitteena on täyttää tietopuutteita humoraalista immuniteettia virusta vastaan. Tämä tieto on ratkaisevan tärkeää tehokkaan vasta-ainepohjaisen rokotteen kehittämisessä ja HIV-tartunnan saaneiden henkilöiden immunoterapeuttisten interventioiden edistämisessä. Tohtori Moir keskittyy ensisijaisesti pitkittäiseen B-solu/plasmablastifenotyypitykseen ja antigeenispesifisiin vasteisiin sekä B-solu/muistifenotyypitykseen ja antigeenispesifisiin vasteisiin.

Tri Jennifer Gommermanin ryhmä:

Tohtori Gommerman johtaa COVID-19-tiimiä, joka tutkii syljen limakalvon vasteita SARS-CoV-2:lle ja erityisesti IgA-vastetta, jonka katsotaan olevan ratkaisevan tärkeä suojautuessa infektiolta ja viruksen kantamiselta. Hänen tiiminsä käyttää kerättyjä sylkinäytteitä IgA-vasteen testaamiseen SARS-CoV-2 S:lle ja RBD:lle. Hänen laboratorionsa on kehittänyt talossa herkkiä ja spesifisiä määrityksiä limakalvon immuniteetin määrittämiseksi SARS-CoV-2-virukselle30. Ei tiedetä, aiheuttavatko nykyiset COVID-19-rokotteet immuniteettia limakalvojen tasolla. Seuraavat määritykset tehdään W0, 5, 24: Syljen IgA SARS-CoV-2 S:lle, RBD:lle ja NP:lle.

Tohtori Anne-Claude Gingrasin ryhmä:

Tohtori Anne-Claude Gingras on asiantuntija proteiinien vuorovaikutuksessa ja korkean suorituskyvyn tutkimuksissa, ja hänen ryhmänsä on kehittänyt SARS-CoV-2-piikin ja reseptorisitoutumisalueen (RBD) ja nukleokapsidiproteiinien ELISA-testejä (IgG, IgA, IgM) robottialustalla joka voidaan skaalata jopa testaamaan tuhansia näytteitä päivässä. Hän on myös kehittänyt ELISA-pohjaisen korvikemäärityksen, joka voi ennustaa seerumin neutralointikyvyn SARS-CoV-2:lle, ja optimoinut lentiviruspohjaisen piikin neutralointimäärityksen30,31. Seuraavat määritykset tehdään kaikkina ajankohtina ja seulonta: Seerumin IgG SARS-CoV-2:ksi, nukleokapsidi ja RBD-domeeni. Näiden vasta-aineiden esiintyminen lähtötasolla osoittaa aiemman SARS-CoV-2:n ja on poissulkemiskriteeri. COVID-rokotteet indusoivat vasta-aineita vain SARS-CoV-2-piikkiproteiinille, ja reagoijien tulisi kehittää vasta-aineita piikki- ja RBD-vasta-aineita, mutta ei nukleokapsidia vastaan. Nukleokapsidin vasta-aineet osoittaisivat immuunivasteen infektiolle pikemminkin kuin rokotteelle.

REB-tarkistus ja -hyväksyntä - tutkimuksen suorittaminen Sivusto saa hyväksynnän tutkimusprotokollalle ja suostumuslomakkeen ennen tutkimuksen aloittamista Toronton yliopiston tutkimuseettisestä lautakunnasta REB. REB tarkistaa kaikki asianmukaiset tutkimusasiakirjat turvatakseen osallistujien oikeudet, turvallisuuden ja hyvinvoinnin. Tutkimus suoritetaan vasta, kun eettinen hyväksyntä on saatu. Jokaisen osallistuvan REB:n on tarkastettava ja hyväksyttävä kopio protokollasta (mukaan lukien pöytäkirjan muutokset), tietoisten suostumuslomakkeiden kaikki versiot, muut tiedot, jotka osallistujien on täytettävä, kuten tutkimusvälineet tai kyselylomakkeet, ja kaikki ehdotetut mainos-/rekrytointimateriaalit. keskus ennen kokeen toteuttamista.