Vacunas en tiempos de pandemia dual: la vacuna COVID-19 en personas con VIH

Las personas con VIH (PWH) pueden experimentar un mayor riesgo de enfermedades relacionadas con la COVID-19 o de mortalidad tras la infección por SARS-CoV-21-5, y las vacunas contra la COVID-19 desempeñarán un papel importante en la lucha contra la pandemia. Actualmente, existen dos vacunas de ARNm que se utilizarán en Ontario (Pfizer-BioNTech, Moderna), ambas con un régimen de dos dosis6,7. Si bien hasta ahora los datos no sugieren ningún problema de seguridad particular para las PWH, solo un número limitado de PWH ha participado en los ensayos de la vacuna COVID-19 y fueron reclutados tarde durante dos grandes estudios de aprobación confirmatorios recientes. Además, la revisión de aprobación de emergencia de los ensayos confirmatorios de una de las vacunas no incluyó a las PWH en los cálculos de seguridad y eficacia7,8, incluidas las PWH que reciben terapia antirretroviral (TAR) y presentan viremia de bajo nivel, inmunosenescencia y/o activación inmune persistente. . Sin embargo, se alienta a las PWH a vacunarse lo antes posible mientras continúa la recopilación de datos.

Una laguna importante en nuestro conocimiento (y basada en la experiencia con vacunas administradas a personas con VIH contra otros patógenos9) es si las vacunas contra la COVID-19 pueden tener algún impacto en la inflamación crónica en curso y otras desregulaciones inmunes que pueden exacerbar la incidencia de comorbilidad o afectar la dinámica de la enfermedad. el reservorio del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Por lo tanto, comprender cómo las vacunas contra la COVID-19 afectan la activación inmunitaria y los reservorios del VIH en las PWH es de suma importancia y puede tener implicaciones para 38 millones de PWH en todo el mundo. Además, la inmunosenescencia prematura informada previamente en personas con VIH, junto con la heterogeneidad de la reconstitución inmune después del inicio del TAR, sugiere que será crucial determinar si las vacunas COVID-19 pueden inducir respuestas inmunes protectoras y sólidas tanto a corto como a largo plazo. particularmente en subgrupos específicos con inmunocompetencia disminuida. Es fundamental dilucidar el efecto de las vacunas contra la COVID-19 sobre la activación inmunitaria y el reservorio del VIH, así como la eficacia de la vacuna en las personas con VIH, pero es poco probable que los patrocinadores de la vacuna los evalúen.

Esperamos que nuestra población de estudio no se incluya en la administración prioritaria temprana de las vacunas COVID-19 en Ontario. Nuestra población objetivo son personas con VIH mayores de 55 años, a menudo con comorbilidades, a quienes probablemente se les ofrecerá la vacunación en el plazo más oportuno y conveniente para esta investigación dirigida.

Riesgo de COVID-19 en personas con VIH (PWH)

Aunque los datos sobre el riesgo de COVID-19 en personas con VIH (PWH) son limitados, la evidencia emergente sugiere que las PWH pueden experimentar un mayor riesgo de enfermedades o mortalidad relacionadas con COVID-19 tras la infección por SARS-CoV-2. Por ejemplo, un estudio observacional prospectivo del Reino Unido mostró que después de ajustar por varias variables, incluido el sexo, el origen étnico, la edad y comorbilidades seleccionadas, la condición de VIH positivo seguía estando significativamente asociada con un mayor riesgo de mortalidad el día 28 entre las personas hospitalizadas por COVID-19. 195. Otro estudio del Reino Unido también mostró que las personas con VIH experimentan un mayor riesgo de mortalidad por COVID-19 después de ajustar por edad, sexo, privaciones, origen étnico, tabaquismo y obesidad (índice de riesgo ajustado 2,59; IC del 95 %: 1,74-3,84)3. Asimismo, un estudio de cohorte poblacional de Sudáfrica también demostró que el VIH se asocia con la mortalidad por COVID-19 con un índice de riesgo ajustado de 2,14 (IC del 95 %: 1,70-2,70)10. Es importante señalar, sin embargo, que en estos estudios no se incluyeron varios posibles factores de confusión, como la ocupación y los marcadores sustitutos del control del VIH11.

Mientras tanto, otros estudios sugieren un papel más matizado que el VIH puede desempeñar en los resultados de la COVID-19. Por ejemplo, si bien un estudio de Nueva York mostró que una mayor proporción de personas con VIH experimentaron hospitalización, ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) y/o muerte debido a COVID-19 en comparación con personas VIH negativas, los autores comentaron que la mayoría de las personas con VIH que experimentaron malos resultados relacionados con COVID-19 tenían un recuento de CD4 más bajo (< 500 células/uL)12. De manera similar, un estudio multinacional encontró que un recuento de CD4 más bajo (< 200 células/mm3) se asocia con resultados graves definidos por el ingreso en la UCI, la ventilación mecánica o la muerte13. Otro estudio de cohorte multicéntrico que involucró a tres países europeos realizó un análisis multivariado para mostrar que el único factor asociado con COVID-19 grave es un recuento actual de CD4 de menos de 350 células/uL (aOR 2,85; IC 95 % 1,26-6,44). y con la mortalidad, un recuento nadir bajo de células T CD44. En resumen, la inmunodeficiencia puede ser un posible factor de riesgo de gravedad de la enfermedad COVID-19 en personas con VIH en el contexto de la supresión viral. La prevención mediante vacunas de la infección por SARS-CoV-2 y/o de la enfermedad grave por COVID-19 es esencial en esta población vulnerable.

Las vacunas contra la COVID-19 desempeñarán un papel importante en la lucha contra la pandemia. Actualmente, hay dos vacunas de ARNm que se utilizarán en Ontario (Pfizer-BioNTech, Moderna), ambas con un régimen de dos dosis.

La recomendación actual del Comité Asesor Nacional sobre Inmunización (NACI) establece que "hasta la fecha no se han observado señales de seguridad preocupantes en participantes no inmunodeprimidos con una condición inmunocomprometida (por ejemplo, infección por VIH estable) incluidos en los ensayos clínicos" y que "las personas que viven con VIH que se consideren inmunocompetentes podrán ser vacunados"15. Sin embargo, el número de PCH reclutadas en estos ensayos hasta la fecha es muy pequeño. También existe cierta sugerencia de que la edad avanzada y su inmunosenescencia asociada pueden tener implicaciones importantes, como lo demuestran los resultados del ensayo de eficacia reducida de la vacuna con un amplio intervalo de confianza en participantes mayores (mayores de 65 años). En la medida en que las personas mayores con VIH a menudo se caracterizan como susceptibles a signos acelerados o acentuados de envejecimiento e inmunosenescencia, esos hallazgos subrayan la necesidad de evaluar los efectos de la vacuna más claramente en este grupo. De lo contrario, se desconoce en gran medida la eficacia de la vacuna en subconjuntos particulares de PWH, incluidos aquellos con viremia de bajo nivel, inmunosenescencia y/o activación inmune persistente.

Inmunogenicidad En este momento, se supone que las vacunas que pueden provocar respuestas sólidas y duraderas de las células T y B son correlatos inmunes de protección en individuos vacunados16. Tanto la vacuna Pfizer-BioNTech como la Moderna han descrito inmunogenicidad en sus ensayos anteriores.

Los datos sobre inmunogenicidad y posibles correlatos de protección son limitados en este momento y faltan en PWH, especialmente en subconjuntos con una restauración inmune subóptima. Dadas las lagunas en el análisis de aprobación de vacunas para PWH, es importante establecer perfiles de inmunogenicidad en PWH que reciben vacunas.

Activación inmune persistente en PWH

A pesar de los increíbles avances en la eficacia del TAR, la supresión viral con TAR suele ser insuficiente para amortiguar por completo la elevada activación inmunitaria presente en las personas con VIH. Es importante destacar que la activación inmune persistente y/o la inflamación han surgido como predictores independientes de morbilidad y mortalidad en las personas con VIH tratadas con ART. Los marcadores clave de activación inmune e inflamación en el contexto de la infección por VIH incluyen niveles plasmáticos de IL-6 y proteína C reactiva (PCR), así como el marcador de coagulación dímero D y el marcador de activación de monocitos solubles sCD1420-22. Otro marcador de inflamación ampliamente utilizado es la activación de las células T definida por la expresión de CD38 y HLA-DR23.

La activación inmune evidentemente tiene un impacto negativo en la morbilidad y mortalidad de las PCH, pero también se ha relacionado con el reservorio del VIH24. Las implicaciones de las vacunas contra la COVID-19 en la activación inmunitaria y, a su vez, en el reservorio de VIH de las personas con VIH tratadas con TAR siguen sin estar claras. Dada la falta de evidencia sobre las vacunas COVID-19, nuestra comprensión actual de su impacto potencial en las PCH solo puede extrapolarse de estudios previos sobre vacunas distintas a la COVID-19.

Vacunas distintas de la COVID-19 y su efecto en las PWH

Hay varias vacunas distintas de la COVID-19 que se recomiendan para las PCH adultas en Canadá, incluidas las contra la influenza, el tétanos/difteria/tos ferina, la neumonía/enfermedades neumocócicas, la enfermedad meningocócica, la hepatitis B y el virus del papiloma humano. En particular, se ha demostrado previamente que algunas de estas vacunas inducen transitoriamente la activación inmune y/o afectan el reservorio del VIH. Por ejemplo, un estudio que involucró la administración de la vacuna contra la influenza en personas con VIH en tratamiento antirretroviral con carga viral suprimida mostró que la transcripción del ARN del VIH puede ocurrir en la semana siguiente a la vacunación9. Los autores también observaron una mayor activación inmune (definida por la expresión de CD38 y HLA-DR) durante las cuatro semanas posteriores a la vacunación. De manera similar, otro estudio que investigó el efecto de la vacuna neumocócica en PCH tratadas con ART con cargas virales suprimidas observó un aumento transitorio en los niveles plasmáticos de ARN del VIH después de la vacunación, que volvió a niveles indetectables en cuatro semanas25. Además, el trabajo previo de algunos de los co-investigadores de esta solicitud de subvención actual también demostró que la vacuna contra la influenza puede aumentar desproporcionadamente la carga proviral del VIH en las células T CD4+ específicas de la influenza de las personas con VIH tratadas con ART con cargas virales suprimidas, lo que sugiere la capacidad de la vacunación. afectar el reservorio del VIH26.

Una laguna importante en nuestro conocimiento es si las vacunas contra la COVID-19, especialmente con su novedosa plataforma basada en ARNm, pueden tener algún impacto en la inflamación crónica en curso y otras desregulaciones inmunes que pueden exacerbar la incidencia de comorbilidad o afectar la dinámica del reservorio del VIH en PWH.

Una laguna importante en nuestro conocimiento es si las vacunas contra la COVID-19 pueden inducir respuestas inmunitarias protectoras y sólidas tanto a corto como a largo plazo, particularmente en subgrupos específicos con inmunocompetencia disminuida y bien descrita. Este es un tema crítico que hay que abordar, ya que las agencias, incluida la NACI, han expresado preocupaciones sobre la eficacia en el contexto de la inmunodeficiencia. La recomendación actual de la NACI establece que "actualmente, no hay datos sobre la vacunación contra el COVID-19 en personas inmunodeprimidas" y que dado que "[e]l grado relativo de inmunodeficiencia en personas inmunocomprometidas es variable dependiendo de la afección subyacente, la progresión de enfermedades y el uso de medicamentos que suprimen la función inmune... el balance de beneficios y riesgos debe hacerse caso por caso". Además, se sugiere que la inmunosenescencia y la edad avanzada pueden tener implicaciones importantes, como lo demuestra una eficacia reducida con un intervalo de confianza amplio con ambas vacunas en participantes mayores de 65 años. Otra laguna importante en nuestro conocimiento es que no sabemos si las vacunas contra la COVID-19 pueden tener algún impacto en la inflamación crónica en curso y otras desregulaciones inmunes que pueden exacerbar la incidencia de comorbilidad o afectar la dinámica del reservorio del VIH. Es importante destacar que es probable que los patrocinadores de las vacunas no evalúen ninguna de estas lagunas de conocimiento.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO Evaluar el efecto de las vacunas COVID-19 en la generación de una respuesta inmune específica al SARS-CoV-2, induciendo la activación inmune sistémica y afectando los reservorios virales del VIH en PWH.

Hipótesis:

Primario: Las personas con VIH exhibirán una respuesta inmune disminuida hacia las vacunas COVID-19 en términos de solidez y durabilidad de la respuesta inmune.

Secundario: Las vacunas contra la COVID-19 afectarán negativamente la activación inmunitaria y los reservorios de VIH en las personas con VIH.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se examinarán las características iniciales para evaluar la comparabilidad de los participantes en los brazos del estudio. Las variables continuas como la edad y el recuento de células T CD4+ se describirán en términos de medianas y rangos intercuartílicos. Las variables categóricas como el género y la raza se describirán con proporciones.

Los análisis entre los grupos VIH positivos y VIH negativos se utilizarán la prueba t de Student de 2 muestras o la prueba de Wilcoxon si hay una desviación de la normalidad. Se obtendrán intervalos de confianza bilaterales del 95% realizando transformaciones logarítmicas de títulos calculando el intervalo de confianza del 95% con referencia a la distribución t de Student y luego exponenciando los límites de los intervalos de confianza. Se intentará buscar tendencias entre los subgrupos de VIH enumerados anteriormente.

• Medicamentos en los últimos 6 meses (se permiten esteroides tópicos).
• Para participantes VIH negativos: condiciones inmunocomprometidas o medicamentos que suprimen la respuesta inmune.

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio observacional prospectivo, no aleatorizado para examinar la inmunogenicidad de la vacuna SARS-CoV-2, la activación inmune y los reservorios del VIH en personas con infección por VIH en comparación con personas VIH negativas, en personas de 55 años o más.

Dado que Canadá está implementando vacunas contra el COVID-19, las dos vacunas más inminentes son las vacunas de ARNm. Estas son la vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19 administrada con 3 semanas de diferencia y la vacuna Moderna COVID-19 administrada con 4 semanas de diferencia. Dados los requisitos únicos de almacenamiento de estas vacunas, se espera que la vacuna Moderna se utilice principalmente en clínicas de atención primaria como Maple Leaf Medical Clinic, Toronto. Sin embargo, el protocolo también permitirá el estudio observacional de personas a las que se les administre la vacuna Pfizer-BioNTech, si también está disponible. Predecimos la disponibilidad general de ambas vacunas para la población de atención primaria para el 1 de marzo de 2021. La vacunación se realizará según las pautas clínicas y de salud pública. Las vacunas COVID-19 no se administrarán como parte de este estudio de investigación.

Duración del estudio: este es un estudio longitudinal de un solo sitio en el que se realiza un seguimiento de 75 participantes en total durante 48 semanas con extracciones de sangre y muestras de saliva. Las evaluaciones se realizarán en el momento de la selección, al inicio y en 8 momentos adicionales durante el estudio. Los detalles sobre las visitas de selección y seguimiento se describen en la sección 4.4 Muestreo.

plan de reclutamiento

Se reclutará un total de 75 participantes para el estudio. El coordinador de investigación clínica realizará una revisión de la historia clínica con la supervisión del investigador principal para contactar a los posibles participantes del estudio que cumplan con los criterios de elegibilidad. El desglose de los brazos del estudio se describe aquí:

• Personas con respuesta inmune (n= 35): carga viral indetectable durante más de 1 año, CD4 >500/uL, relación CD4/CD8 >1, incluidos individuos con un nadir histórico de CD4 bajo

• Personas que no responden al sistema inmune (n= 10): carga viral indetectable, CD4 <350/uL o relación CD4/CD8 <0,75 durante más de 1 año

• PWH Virémicos de bajo nivel (n= 10): viremia de bajo nivel (<1000 copias/mL) durante más de 1 año, cualquier CD4, cualquier relación CD4/CD8

• Control VIH negativo (n= 20): edad y sexo emparejados

A medida que avance la inscripción, intentaremos aumentar el número de pacientes en los brazos de PWH que no responden al sistema inmunológico y de PWH con virémicos de bajo nivel, según sea apropiado y factible.

Selección Se evaluará a los participantes para evaluar el interés en participar en el ensayo clínico y la idoneidad para el estudio según los criterios de inclusión y exclusión. La búsqueda en bases de datos también se centrará en optimizar la diversidad demográfica basada en raza/etnia y sexo/género. A los participantes que estén interesados ​​en el estudio y que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión se les entregará el formulario de consentimiento para que lo revisen y se responda cualquier pregunta. La visita de selección se llevará a cabo dentro de los 90 días anteriores a la visita inicial.

Se realizarán análisis de sangre de rutina en la visita de selección, incluidos hematología, bioquímica, infecciones de transmisión sexual y proteína C reactiva. Además de los análisis de sangre de rutina, se realizará lo siguiente en participantes VIH positivos: recuento de CD4, carga viral, relación CD4/CD8. Además de los análisis de sangre de rutina, se realizará lo siguiente en participantes VIH negativos: Prueba de VIH.

Muestreo:

Visita Hora Fecha Investigación Muestras

1. Detección* Hasta 90 días antes del inicio
2. Valor inicial Hasta 24 horas antes de la vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml), saliva

1.ª dosis de la vacuna COVID-19 (procedimiento clínico; no forma parte de este estudio de investigación) 3 Seguimiento 1 10 días después de la 1.ª vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml) 4 Seguimiento 2 21 días después de la 1.ª vacuna 7 tubos de sangre ( 62,5 ml) 5 Seguimiento 3 28 días después de la 1.ª vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml), saliva 2da dosis de la vacuna COVID-19 (procedimiento clínico; no forma parte de este estudio de investigación) 6 Seguimiento 4 7 días después de la 2da vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml), saliva 7 Seguimiento 5 14 días después de la 2da vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml) 8 Seguimiento 6 28 días después de la segunda vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml) 9 Seguimiento 7 24 semanas después de la primera vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml), saliva 10 Seguimiento 8* 48 semanas después de la primera vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml)

La figura anterior describe todas las visitas del estudio y las muestras recolectadas en cada visita. Los participantes deberán presentar copia de la tarjeta de vacunación que confirme que recibieron la vacuna COVID-19. La visita inicial (V1) se define como la recolección de muestras hasta 24 horas antes de recibir la primera dosis de la vacuna COVID-19. Todas las demás visitas posteriores se realizarán +/- 3 días de los días indicados. Cabe señalar que la V3 (visita de 21 días después de la vacunación primaria) debe realizarse antes de recibir la segunda dosis de la vacuna, independientemente de si los participantes reciben la vacuna Moderna o Pfizer-BioNTech.

En caso de que un participante no reciba su refuerzo en la fecha programada, todos los puntos de tiempo posteriores al refuerzo se ajustarán de acuerdo con el momento de la dosis de refuerzo. Por ejemplo, si un participante vino a recibir su refuerzo de Moderna 35 días después del cebado en lugar del tiempo programado de 28 días después del cebado por razones fuera de su control, entonces los puntos de tiempo V4 y V5 se ajustarían en consecuencia. Permitiremos un retraso para el refuerzo en este estudio para que un participante permanezca en el protocolo del estudio, ya que se espera que aún se obtenga inmunidad con un refuerzo en un momento retrasado. Además, si la segunda dosis se retrasa más de 2 semanas (es decir, Debido a la presión actual de Ontario para retrasar la segunda dosis hasta 16 semanas), agregaremos una visita antes de la segunda dosis programada (hasta 7 días antes de la segunda dosis). Por lo tanto, las visitas del estudio se revisarán para las personas con > 2 semanas de retraso en la segunda dosis de la siguiente manera:

Visita Hora Fecha Investigación Muestras

1. Detección* Hasta 90 días antes del inicio
2. Valor inicial Hasta 24 horas antes de la vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml), saliva

1.ª dosis de la vacuna COVID-19 (procedimiento clínico; no forma parte de este estudio de investigación) 3 Seguimiento 1 10 días después de la 1.ª vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml) 4 Seguimiento 2 21 días después de la 1.ª vacuna 7 tubos de sangre ( 62,5 ml) 5 Seguimiento 3 28 días después de la 1.ª vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml), saliva 6 Seguimiento 4 7 días antes del retraso de la segunda vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml), saliva 2da dosis de la vacuna COVID-19 (procedimiento clínico; no forma parte de este estudio de investigación) 7 Seguimiento 5 7 días después de la 2da vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml), saliva 8 Seguimiento 6 14 días después de la 2da vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml) 9 Seguimiento 7 28 días después de la segunda vacuna 7 tubos de sangre (62,5 ml) 10 Seguimiento 8 24 semanas después de la primera vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml), saliva 11 Seguimiento 9* 48 semanas después de la primera vacuna 13 tubos de sangre (113,5 ml)

Dado el número frecuente de extracciones de sangre, se invitará a los participantes a permanecer en el estudio si faltan a las visitas.

Es posible que a algunos participantes se les pueda ofrecer una tercera dosis de refuerzo de la vacuna de acuerdo con las nuevas recomendaciones hechas por las agencias de vacunas de Ontario y Canadá debido a una posible disminución de la vacuna a los 6 meses u otra inmunosupresión subyacente (p. ej., quimioterapia). Si un participante recibe una dosis de refuerzo, se le invitará a realizar una extracción de sangre (7 tubos de sangre) y saliva dentro de los 7 días posteriores al tercer refuerzo y luego 1 y 3 meses después. Si estas visitas se acercan en el tiempo a los mismos puntos temporales de las visitas de seguimiento ya programadas en el cuadro anterior por una semana, entonces usaremos esa extracción de sangre también como visitas de seguimiento.

Asignación de números de identificación de los participantes A cada participante que dé su consentimiento se le asignará un número de identificación de participante único (PID), que identifica al participante para todos los procedimientos relacionados con el estudio. Los PID son una combinación de un número de sitio de cuatro dígitos más un número de participante de 3 dígitos que comienza con 001 (por ejemplo, 3001-001). Una vez asignados, los PID no se pueden reutilizar por ningún motivo.

Evaluaciones clínicas:

Visita de selección: los participantes serán evaluados para evaluar el interés en participar en el estudio y la idoneidad para el estudio según los criterios de inclusión y exclusión. A los participantes que estén interesados ​​en el estudio y que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión se les entregará el formulario de consentimiento para que lo revisen y se responda cualquier pregunta. Las evaluaciones clínicas incluirán un historial médico (que será realizado por el coordinador de la investigación mediante la revisión de la historia clínica con la supervisión del investigador principal) y análisis de sangre de rutina, además de la carga viral, el recuento de CD4, la proporción CD4/CD8 para los participantes VIH positivos y la prueba del VIH para Participantes VIH negativos. El historial de medicación concomitante y el régimen de cART se documentarán en cada visita. También se evaluará la documentación de la infección por COVID-19: se documenta que esto ocurrió en participantes que tenían al menos dos de los siguientes síntomas: fiebre (temperatura ≥38 °C), escalofríos, mialgia, dolor de cabeza, dolor de garganta o un nuevo trastorno del olfato o del gusto. , o como ocurre en aquellos que tenían al menos un signo o síntoma respiratorio (incluyendo tos, dificultad para respirar o evidencia clínica o radiográfica de neumonía) y al menos una muestra de hisopo nasofaríngeo, hisopo nasal o saliva (o muestra respiratoria, si el participante fue hospitalizado) que fue positiva para SARS-CoV-2 mediante la prueba de reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Datos demográficos: la información demográfica (fecha de nacimiento, sexo, raza) se registrará en la selección.

Vacunación: A los participantes se les administrarán vacunas COVID-19 de acuerdo con las especificaciones estándar proporcionadas por los fabricantes de vacunas. La vacunación no es una visita de estudio de investigación, sino que se administra según las pautas clínicas y de salud pública. La vacuna con mayor probabilidad de administrarse debido a los requisitos de disponibilidad y almacenamiento será la vacuna Moderna COVID-19, que se administrará el día 0 y la semana 4 (28 días después). También es posible que esté disponible la vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19 que será administrada por el proveedor de atención primaria el día 0 y la semana 3 (21 días después). Se documentará la fecha de vacunación y el producto vacunal (Moderna o Pfizer-BioNTech).

RECOLECCIÓN DE MUESTRAS:

Como se trata de un estudio observacional, solo se recopilarán muestras e información clínica.

Línea de base (V2):

Hasta 24 horas antes de recibir la vacuna, se obtendrá lo siguiente: Confirmación del régimen cART; Se entregará al participante una muestra de saliva mediante un tubo salivette y se devolverá al coordinador del estudio clínico después de un minuto; Punción venosa de 1 tubo SST, 2 tubos EDTA y 10 tubos ACD (113,5 ml de sangre)

Día 10 Post-cebado (V3):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Evaluación si desarrolló infección por COVID-19; Venopunción de 1 tubo SST, 2 EDTA y 4 ACD (62,5 ml de sangre); Preguntar sobre la reactogenicidad inmediata de la vacuna.

Día 21 Post-cebado (V4):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Evaluación si desarrolló infección por COVID-19; Punción venosa de 1 tubo SST, 2 EDTA y 4 ACD (62,5 ml de sangre)

Día 28 Post-cebado (V5):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Se entregará al participante una muestra de saliva mediante un tubo salivette y se devolverá al coordinador del estudio clínico después de un minuto; Punción venosa de 1 tubo SST, 2 tubos EDTA y 10 tubos ACD (113,5 ml de sangre)

Día 7 post-refuerzo (V6 o V7 si se retrasa la segunda dosis):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Evaluación si desarrolló infección por COVID-19; Muestra de saliva; Venopunción de 1 tubo SST, 2 EDTA y 4 ACD (62,5 ml de sangre); Preguntar sobre la reactogenicidad inmediata de la vacuna.

Día 14 después del refuerzo (V7 o V8 si se retrasa la segunda dosis):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Evaluación si desarrolló infección por COVID-19; Punción venosa de 1 tubo SST, 2 EDTA y 4 ACD (62,5 ml de sangre)

Día 28 Post-refuerzo (V8 o V9 si se retrasa la segunda dosis):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Evaluación si desarrolló infección por COVID-19; Punción venosa de 1 tubo SST, 2 EDTA y 4 ACD (62,5 ml de sangre)

Semana 24 post-cebado (V9 o V10 si se retrasa la segunda dosis):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Evaluación si desarrolló infección por COVID-19; Muestra de saliva; Punción venosa de 1 tubo SST, 2 tubos EDTA y 10 tubos ACD (113,5 ml de sangre)

Semana 48 Post-cebado (V10 o V11 si se retrasa la segunda dosis):

Evaluación de medicamentos concomitantes nuevos o continuos, incluido el régimen cART; Evaluación si desarrolló infección por COVID-19; Punción venosa de 1 tubo SST, 2 tubos EDTA y 10 tubos ACD (113,5 ml de sangre)

Si la segunda dosis se retrasa más de 2 semanas, se programará una visita adicional del estudio inmediatamente (hasta 3 días) antes de la segunda dosis. Esta visita será la número 6, donde se colocarán un total de 1 tubo SST, 2 tubos EDTA y 10 tubos ACD (113,5 ml). sangre) se recolectará además de la muestra de saliva. Todas las visitas posteriores se ajustarán en consecuencia, de modo que el V6 original se convierta en V7, V7->V8, etc., terminando en V10->V11.

Proyectos de investigación:

La saliva y un subconjunto de muestras de sangre se enviarán a la Universidad de Toronto. Las muestras que se enviarán a la Universidad de Toronto y a los hospitales afiliados se procesarán centralmente en el laboratorio Ostrowski del edificio de Ciencias Médicas de la Universidad de Toronto y se almacenarán en el laboratorio Ostrowski. Las muestras para los NIH se enviarán directamente desde la Clínica Médica Maple Leaf al laboratorio Chun en los NIH, Bethesda, MD, EE. UU. Los análisis de saliva los realizará el laboratorio Gommerman de la Universidad de Toronto. Los ensayos serológicos los realizará el laboratorio Gingras del Hospital Mount Sinai, afiliado a la Universidad de Toronto. En el laboratorio de Ostrowski se realizarán ensayos de neutralización y respuestas inmunes de células T a COVID-19. El ensayo IPDA se realizará en el laboratorio Ostrowski en colaboración con Brad Jones (Universidad de Cornell). Las muestras enviadas a los NIH se almacenarán en el laboratorio de Chun y el laboratorio de Chun realizará ensayos de reservorio viral y ensayos de activación inmune. El laboratorio Moir realizará estudios inmunológicos de células B. Todos los laboratorios tienen una amplia experiencia en el manejo de muestras humanas desde el procesamiento hasta el almacenamiento. Todas las muestras que salen de la Clínica Maple Leaf no están identificadas.

Los siguientes ensayos se realizarán en los siguientes laboratorios:

Grupo del Dr. Mario Ostrowski:

El laboratorio Ostrowski ha adquirido experiencia en el desarrollo de un ensayo interno de microneutralización del virus vivo SARS-CoV-2. Además, su laboratorio ha proporcionado estudios preclínicos sobre el desarrollo de una vacuna canadiense de ARNm contra la COVID-19 en colaboración con Providence Therapeutics en Canadá27. El laboratorio realiza habitualmente ensayos de neutralización del SARS-CoV-2 para varios investigadores. El laboratorio también ha caracterizado las respuestas inmunitarias de las células T en la infección por COVID-19 y utilizará ensayos ELISPOT de células T para determinar las respuestas inmunitarias de las células T a los antígenos de la vacuna28. El laboratorio es principalmente un laboratorio de VIH y, en colaboración con el Dr. R. Brad Jones de la Universidad de Cornell, realizará ensayos de ADN proviral intacto. El laboratorio de Jones tiene una amplia experiencia en el diseño de un ensayo interno cuyo protocolo compartirá en la Universidad de Toronto para acelerar el análisis de datos. Ambos han publicado sobre este ensayo29. Los siguientes ensayos se realizarán en S0, S24, S48: Título de neutralización del SARS-CoV-2 (ensayo de microneutralización por reducción de placa); ELISPOT de células T para SARS-CoV-2 IPDA (ensayo de ADN proviral intacto).

Grupo del Dr. Tae-Wook Chun:

El programa del Dr. Chun se centra en 1) delinear el papel de los reservorios virales en la patogénesis de la enfermedad del VIH; 2) examinar los factores virales y del huésped que contribuyen al mantenimiento de los reservorios del VIH; y 3) desarrollar estrategias terapéuticas destinadas a lograr un control virológico duradero en individuos infectados en ausencia de terapia antirretroviral. El laboratorio del Dr. Chun llevará a cabo múltiples ensayos de reservorio viral del VIH, un fenotipado inmunológico extenso de las células T y un perfil de biomarcadores solubles.

Grupo de la Dra. Susan Moir:

El objetivo principal del programa de investigación del Dr. Moir es estudiar el papel de las células B en la patogénesis de la enfermedad del VIH, con el objetivo final de llenar vacíos en el conocimiento sobre la inmunidad humoral contra el virus. Este conocimiento es fundamental para el desarrollo de una vacuna eficaz basada en anticuerpos y para el avance de las intervenciones inmunoterapéuticas en personas infectadas por el VIH. El Dr. Moir se centrará principalmente en el fenotipado longitudinal de células B/plasmablastos y las respuestas específicas de antígeno y el fenotipado de células B/memoria y las respuestas específicas de antígeno.

Grupo de la Dra. Jennifer Gommerman:

El Dr. Gommerman dirige un equipo de COVID-19 que está investigando las respuestas de la mucosa salival al SARS-CoV-2 y, en particular, la respuesta de IgA, que se considera crucial para proteger contra la infección y el transporte del virus. Su equipo utilizará muestras de saliva recolectadas para evaluar la respuesta de IgA al SARS-CoV-2 S y RBD. Su laboratorio ha desarrollado ensayos internos sensibles y específicos para determinar la inmunidad de las mucosas al virus SARS-CoV-230. Se desconoce si las vacunas actuales contra la COVID-19 inducen alguna inmunidad a nivel de las mucosas. Los siguientes ensayos se realizarán en S0, 5, 24: IgA salival contra SARS-CoV-2 S, RBD y NP.

El grupo de la Dra. Anne-Claude Gingras:

La Dra. Anne-Claude Gingras es experta en interacción de proteínas y estudios de alto rendimiento y su grupo ha desarrollado pruebas ELISA de pico y dominio de unión al receptor (RBD) del SARS-CoV-2 y de proteína de la nucleocápside (IgG, IgA, IgM) en una plataforma robótica. que se puede ampliar para probar miles de muestras por día. También desarrolló un ensayo sustituto basado en ELISA que puede predecir la capacidad de neutralización del suero frente al SARS-CoV-2 y optimizó un ensayo de neutralización de picos basado en lentivirus30,31. Se realizarán los siguientes ensayos en todo momento y detección: IgG sérica para SARS-CoV-2, nucleocápside y dominio RBD. La presencia de estos anticuerpos al inicio del estudio indicará SARS-CoV-2 previo y será un criterio de exclusión. Las vacunas COVID solo inducen anticuerpos contra la proteína de pico del SARS-CoV-2 y los respondedores deben desarrollar anticuerpos contra el pico y el RBD, pero no contra la nucleocápside. Los anticuerpos contra la nucleocápside indicarían una respuesta inmune a la infección más que a la vacuna.

Revisión y aprobación de REB: realización del estudio El sitio obtendrá la aprobación para el protocolo del estudio y el formulario de consentimiento antes del inicio del estudio de la Junta de Ética de Investigación REB de la Universidad de Toronto. La REB revisará toda la documentación apropiada del estudio para salvaguardar los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. El estudio se llevará a cabo únicamente después de que se haya obtenido la aprobación ética. El REB de cada participante debe revisar y aprobar una copia del protocolo (incluidas las modificaciones del protocolo), todas las versiones de los formularios de consentimiento informado, otra información que deben completar los participantes, como instrumentos de encuesta o cuestionarios, y cualquier material publicitario o de reclutamiento propuesto. centro antes de la implementación del ensayo.