Vacciner i en tid med dobbelt pandemi: COVID-19-vaccine hos mennesker med hiv

Mennesker med HIV (PWH) kan opleve en øget risiko for COVID-19-relaterede sygdomme eller dødelighed ved SARS-CoV-2-infektion1-5, og COVID-19-vacciner vil spille en væsentlig rolle i bekæmpelsen af ​​pandemien. I øjeblikket er der to mRNA-vacciner, der skal anvendes i Ontario (Pfizer-BioNTech, Moderna), begge med en to-dosis regime6,7. Selvom data indtil videre ikke tyder på nogen særlige sikkerhedsproblemer for PWH, har kun et begrænset antal PWH deltaget i COVID-19-vaccineforsøg, og de blev rekrutteret sent under to nye store bekræftende godkendelsesundersøgelser. Derudover inkluderede nødgodkendelsesgennemgang af de bekræftende forsøg for en af ​​vaccinerne ikke PWH i sikkerheds- og effektivitetsberegninger7,8, herunder PWH, der modtager antiretroviral terapi (ART), som udviser igangværende lav-niveau viræmi, immunosenescens og/eller vedvarende immunaktivering . Ikke desto mindre opfordres PWH til at blive vaccineret omgående, mens dataindsamlingen fortsætter.

Et væsentligt hul i vores viden - og baseret på erfaringer med vacciner administreret til PWH for andre patogener9 - er, om COVID-19-vacciner kan have nogen indflydelse på igangværende kronisk inflammation og anden immunforstyrrelse, der kan forværre forekomsten af ​​co-morbiditet eller påvirke dynamikken i reservoiret for humant immundefekt virus (HIV). Derfor er det af afgørende betydning at forstå, hvordan COVID-19-vacciner påvirker immunaktivering og HIV-reservoirer i PWH, og det kan have konsekvenser for 38 millioner PWH globalt. Desuden tyder for tidlig immunosenescens tidligere rapporteret i PWH sammen med heterogeniteten af ​​immunrekonstitution efter initiering af ART, at det vil være afgørende at bestemme, om COVID-19-vacciner kan inducere beskyttende og robuste immunresponser både på kort og lang sigt. især i specifikke undergrupper med nedsat immunkompetence. Belysning af virkningen af ​​COVID-19-vacciner på immunaktivering og HIV-reservoir samt vaccineeffektivitet i PWH er kritisk, men vil sandsynligvis ikke blive evalueret af vaccinesponsorer.

Vi forventer, at vores undersøgelsespopulation ikke vil blive inkluderet i den tidlige prioriterede administration af COVID-19-vaccinerne i Ontario. Vores målpopulation er PWH over 55 år, ofte med komorbiditeter, som sandsynligvis vil blive tilbudt vaccination inden for et yderst belejligt vindue og en passende tidsramme for denne målrettede forskning.

Risiko for COVID-19 hos mennesker med HIV (PWH)

Selvom data om risikoen for COVID-19 på mennesker med HIV (PWH) er begrænsede, tyder nye beviser på, at PWH kan opleve en øget risiko for COVID-19-relaterede sygdomme eller dødelighed ved SARS-CoV-2-infektion. For eksempel viste et prospektivt observationsstudie fra Det Forenede Kongerige, at efter justering for adskillige variabler, herunder køn, etnicitet, alder og udvalgte komorbiditeter, forblev HIV-positiv status signifikant forbundet med en øget risiko for dag-28-dødelighed blandt personer indlagt for COVID- 195. En anden undersøgelse fra Storbritannien viste også, at PWH oplever øget risiko for COVID-19-dødelighed efter justering for alder, køn, afsavn, etnicitet, rygning og fedme (justeret hazard ratio 2,59; 95 % CI 1,74-3,84)3. Ligeledes viste en befolkningskohorteundersøgelse fra Sydafrika også, at HIV er forbundet med COVID-19-dødelighed med en justeret hazard ratio på 2,14 (95 % CI 1,70-2,70)10. Det er dog vigtigt at bemærke, at flere potentielle konfoundere ikke var inkluderet i disse undersøgelser, såsom besættelse og surrogatmarkører for HIV-kontrol11.

I mellemtiden tyder andre undersøgelser på, at HIV kan spille en mere nuanceret rolle i COVID-19-udfald. For eksempel, mens en undersøgelse fra New York viste, at en højere andel af PWH oplevede hospitalsindlæggelse, intensivafdeling (ICU) indlæggelse og/eller død på grund af COVID-19 sammenlignet med HIV-negative individer, kommenterede forfatterne, at de fleste PWH, som oplevede dårlige COVID-19-relaterede resultater havde lavere (< 500 celler/uL) CD4-tal12. Tilsvarende fandt et multinationalt studie, at et lavere (< 200 celler/mm3) CD4-tal er forbundet med alvorlige udfald som defineret ved indlæggelse på intensivafdeling, mekanisk ventilation eller død13. Et andet multicenter kohortestudie, der involverede tre europæiske lande, udførte en multivariat analyse for at vise, at den eneste faktor forbundet med svær COVID-19 er et aktuelt CD4-tal på mindre end 350 celler/uL (aOR 2,85; 95 % CI 1,26-6,44), og med dødelighed, et lavt CD4 T-celletal på laveste niveau4. Sammenfattende kan immundefekt være en mulig risikofaktor for COVID-19 sygdoms sværhedsgrad i PWH i forbindelse med viral suppression. Vaccinemedieret forebyggelse af SARS-CoV-2-infektion og/eller alvorlig sygdom med COVID-19 er afgørende i denne sårbare befolkning.

COVID-19-vacciner vil spille en væsentlig rolle i bekæmpelsen af ​​pandemien. I øjeblikket er der to mRNA-vacciner, der skal bruges i Ontario (Pfizer-BioNTech, Moderna), begge med et to-dosis-regime.

Den nuværende anbefaling fra den nationale rådgivende komité for immunisering (NACI) siger, at "ingen sikkerhedssignaler til bekymring er blevet noteret til dato hos ikke-immunsupprimerede deltagere med en immunkompromitterende tilstand (f. med HIV, som anses for immunkompetente, kan vaccineres"15. Antallet af PWH rekrutteret i disse forsøg til dato er dog meget lille. Der er også nogle antydninger om, at ældre alder og dens associerede immunosenescens kan have vigtige implikationer, som det fremgår af forsøgsresultaterne med reduceret vaccineeffektivitet med et bredt konfidensinterval hos ældre (i alderen 65+) deltagere. I det omfang ældre PWH ofte karakteriseres som modtagelige for accelererede eller accentuerede tegn på aldring og immunosenescens, understreger disse resultater behovet for at evaluere vaccineeffekter mere tydeligt i denne gruppe. Ellers er vaccineeffektivitet i særlige PWH-undergrupper, herunder dem med igangværende lav-niveau viræmi, immunosenescens og/eller vedvarende immunaktivering stort set ukendt.

Immunogenicitet På nuværende tidspunkt antages vacciner, der kan fremkalde robuste og langvarige responser fra T-celler og B-celler, at være immunkorrelater af beskyttelse hos vaccinerede individer16. Både Pfizer-BioNTech- og Moderna-vaccinerne har beskrevet immunogenicitet i deres tidligere forsøg.

Data om immunogenicitet og potentielle beskyttelseskorrelater er begrænsede på nuværende tidspunkt og mangler i PWH, især i undergrupper med suboptimal immungenopretning. I betragtning af hullerne i vaccinegodkendelsesanalyse for PWH, er det vigtigt at etablere immunogenicitetsprofiler i PWH, der modtager vacciner.

Vedvarende immunaktivering i PWH

På trods af de utrolige fremskridt i effektiviteten af ​​ART, er viral suppression med ART ofte utilstrækkelig til fuldstændigt at dæmpe den øgede immunaktivering, der er til stede i PWH. Det er vigtigt, at vedvarende immunaktivering og/eller inflammation er dukket op som uafhængige forudsigere for morbiditet og dødelighed i ART-behandlet PWH. Nøglemarkører for immunaktivering og inflammation i forbindelse med HIV-infektion omfatter plasmaniveauer af IL-6 og C-reaktivt protein (CRP) samt koagulationsmarkøren D-dimer og opløselig monocytaktiveringsmarkør sCD1420-22. En anden meget anvendt markør for inflammation er T-celleaktivering som defineret ved ekspressionen af ​​CD38 og HLA-DR23.

Immunaktivering har åbenbart en negativ indvirkning på sygeligheden og dødeligheden af ​​PWH, men den har også været forbundet med HIV-reservoiret24. Implikationerne af COVID-19-vaccinerne på immunaktivering og igen på HIV-reservoiret af ART-behandlet PWH forbliver uklare. I betragtning af manglen på beviser i COVID-19-vacciner kan vores nuværende forståelse af deres potentielle indvirkning på PWH kun ekstrapoleres fra tidligere undersøgelser af ikke-COVID-19-vacciner.

Ikke-COVID-19-vacciner og deres effekt på PWH

Der er flere ikke-COVID-19-vacciner, som anbefales til voksne PWH i Canada, herunder dem mod influenza, stivkrampe/difteri/kighoste, lungebetændelse/pneumokoksygdomme, meningokoksygdom, hepatitis B og humant papillomavirus. Det er bemærkelsesværdigt, at nogle af disse vacciner tidligere har vist sig forbigående at inducere immunaktivering og/eller påvirke HIV-reservoiret. For eksempel viste en undersøgelse, der involverede administration af influenzavaccinen i PWH på ART med undertrykt viral belastning, HIV RNA-transkription kan forekomme i ugen efter vaccination9. Forfatterne bemærkede også øget immunaktivering (som defineret ved CD38- og HLA-DR-ekspression) i løbet af de fire uger efter vaccination. Tilsvarende observerede en anden undersøgelse, der undersøgte effekten af ​​pneumokokvaccinen på ART-behandlet PWH med undertrykt viral belastning, en forbigående stigning i plasma HIV RNA niveauer efter vaccination, som vendte tilbage til uopdagelige niveauer inden for fire uger25. Desuden har tidligere arbejde fra nogle af medforskerne af denne nuværende ansøgning om tilskud også vist, at influenzavaccinen uforholdsmæssigt kan øge HIV proviral byrde i influenzaspecifikke CD4+ T-celler fra ART-behandlet PWH med undertrykt virusbelastning, hvilket tyder på vaccinationsevnen. at påvirke HIV-reservoiret26.

Et væsentligt hul i vores viden er, om COVID-19-vacciner, især med dens nye mRNA-baserede platform, kan have nogen indflydelse på igangværende kronisk inflammation og anden immunforstyrrelse, der kan forværre forekomsten af ​​co-morbiditet eller påvirke dynamikken i HIV-reservoiret i PWH.

Et væsentligt hul i vores viden er, om COVID-19-vacciner kan inducere beskyttende og robuste immunresponser både på kort og lang sigt, især i specifikke undergrupper med velbeskrevet, nedsat immunkompetence. Dette er et kritisk spørgsmål at tage fat på, da agenturer inklusive NACI har udtrykt bekymringer omkring effektivitet i forbindelse med immundefekt. Den nuværende NACI-anbefaling siger, at "i øjeblikket er der ingen data om COVID-19-vaccination hos individer, der er immunsupprimerede", og at da "[den] relative grad af immundefekt hos individer, der er immunkompromitterede, varierer afhængigt af den underliggende tilstand, udviklingen af sygdom og brug af medicin, der undertrykker immunfunktionen... balancen mellem fordele og risici skal foretages fra sag til sag." Desuden er der antydning om, at immunosenescens og ældre alder kan have vigtige konsekvenser, hvilket fremgår af en reduceret effekt med et bredt konfidensinterval med begge vacciner hos deltagere over 65 år. Et andet væsentligt hul i vores viden er, at vi ikke ved, om COVID-19-vacciner kan have nogen indflydelse på igangværende kronisk inflammation og anden immunforstyrrelse, der kan forværre forekomsten af ​​co-morbiditet eller påvirke dynamikken i HIV-reservoiret. Det er vigtigt, at ingen af ​​disse videnshuller sandsynligvis vil blive evalueret af vaccinesponsorer.

UNDERSØGELSESMÅL At evaluere effekten af ​​COVID-19-vacciner på generering af SARS-CoV-2-specifik immunrespons, inducering af systemisk immunaktivering og påvirkning af HIV-virale reservoirer i PWH.

Hypoteser:

Primær: PWH vil udvise nedsat immunrespons over for COVID-19-vacciner med hensyn til robusthed og holdbarhed af immunrespons.

Sekundært: COVID-19-vacciner vil negativt påvirke immunaktivering og HIV-reservoirer i PWH.

STATISTISK ANALYSE Baseline karakteristika vil blive undersøgt for at vurdere sammenligneligheden af ​​deltagerne i undersøgelsesarmene. Kontinuerlige variabler såsom alder og CD4+ T-celletal vil blive beskrevet i form af medianer og interkvartilintervaller. Kategoriske variabler som køn og race vil blive beskrevet med proportioner.

Analyser mellem HIV-positive og HIV-negative grupper vil bruge 2-prøve Students t-test eller Wilcoxon test, hvis der er en afvigelse af normaliteten. Tosidede 95 % konfidensintervaller opnås ved at udføre logaritmiske transformationer af titere ved at beregne 95 % konfidensintervallet med reference til Students t-fordeling og derefter eksponentiere grænserne for konfidensintervallerne. Der vil blive gjort forsøg på at lede efter tendenser mellem hiv-undergrupper anført ovenfor.

• medicin inden for de seneste 6 måneder (aktuelle steroider er tilladt)
• For HIV-negative deltagere: immunkompromitterende tilstande eller på medicin, der undertrykker immunresponset

STUDIEDESIGN Dette er et prospektivt, ikke-randomiseret observationsstudie for at undersøge SARS-CoV-2-vaccineimmunogenicitet, immunaktivering og HIV-reservoirer hos mennesker med HIV-infektion sammenlignet med HIV-negative individer, hos personer på 55 år eller derover.

Da Canada i øjeblikket udruller COVID-19-vacciner, er de to mest nært forestående vacciner mRNA-vacciner. Disse er Pfizer-BioNTech COVID-19-vaccinen med 3 ugers mellemrum og Moderna COVID-19-vaccinen med 4 ugers mellemrum. I betragtning af de unikke opbevaringskrav til disse vacciner forventes det, at Moderna-vaccinen primært vil blive brugt i primære klinikker såsom Maple Leaf Medical Clinic, Toronto. Protokollen vil dog også tillade observationsstudier af individer, der administreres med Pfizer-BioNTech-vaccinen, hvis den også er tilgængelig. Vi forudsiger generel tilgængelighed af begge vacciner til primærbefolkningen inden den 1. marts 2021. Vaccination vil ske i henhold til kliniske og folkesundhedsmæssige retningslinjer. COVID-19-vacciner vil ikke blive administreret som en del af dette forskningsstudie.

Undersøgelsens varighed: Dette er et longitudinalt enkeltstedsstudie, hvor 75 deltagere i alt følges over 48 uger med blodudtagninger og spytprøver. Evalueringer vil blive taget ved screening, baseline og på 8 yderligere tidspunkter i løbet af undersøgelsen. Detaljer om screening og opfølgningsbesøg er beskrevet i afsnit 4.4 Prøveudtagning.

Rekrutteringsplan

I alt 75 deltagere vil blive rekrutteret til undersøgelsen. Den kliniske forskningskoordinator vil udføre diagramgennemgang med hovedforskerens tilsyn for at kontakte potentielle undersøgelsesdeltagere, der opfylder berettigelseskriterierne. Opdelingen af ​​studiearme er beskrevet her:

• PWH-immunrespondere (n= 35): upåviselig viral belastning i 1+ år, CD4 >500/uL, CD4/CD8-forhold >1 inklusive individer med et historisk lavt CD4-nadir

• PWH-immune ikke-respondere (n= 10): upåviselig viral belastning, CD4 <350/uL eller CD4/CD8-forhold <0,75 i 1+ år

• PWH-viremi på lavt niveau (n= 10): viremi på lavt niveau (<1.000 kopier/ml) i 1+ år, enhver CD4, ethvert CD4/CD8-forhold

• HIV-negativ kontrol (n= 20): alder og køn matchet

Efterhånden som tilmeldingen skrider frem, vil vi forsøge at øge antallet af PWH Immune non-responders og PWH Low-level viremics arme, alt efter hvad der er relevant og muligt.

Screening Deltagerne vil blive vurderet for at måle interesse for at deltage i det kliniske forsøg og passende for undersøgelsen baseret på inklusions- og eksklusionskriterier. Databasesøgning vil også fokusere på at optimere demografisk diversitet baseret på race/etnicitet og køn/køn. Deltagere, der er interesserede i undersøgelsen, og som opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil modtage samtykkeformularen til gennemgang, og eventuelle spørgsmål vil blive besvaret. Screeningsbesøget vil finde sted inden for 90 dage før baseline-besøget.

Rutinemæssig blodprøve vil blive udført ved screeningsbesøget, herunder hæmatologi, biokemi, seksuelt overførte infektioner og C-reaktivt protein. Ud over det rutinemæssige blodarbejde vil følgende blive udført hos HIV-positive deltagere: CD4-tal, viral load, CD4/CD8-ratio. Ud over det rutinemæssige blodarbejde vil følgende blive udført hos HIV-negative deltagere: HIV-test.

Prøveudtagning:

Besøg Tid Dato Forskningsprøver

1. Screening* Op til 90 dage før baseline
2. Baseline Op til 24 timer før vaccine 13 blodrør (113,5 ml), spyt

1. dosis af COVID-19-vaccine (klinisk procedure; ikke en del af dette forskningsstudie) 3 Opfølgning 1 10 dage efter 1. vaccine 7 blodrør (62,5 ml) 4 Opfølgning 2 21 dage efter 1. vaccine 7 blodrør ( 62,5mL) 5 Opfølgning 3 28 dage efter 1. vaccine 13 blodrør (113,5mL), spyt 2. dosis af COVID-19-vaccine (klinisk procedure; ikke en del af dette forskningsstudie) 6 Opfølgning 4 7 dage efter 2. vaccine 7 blodrør (62,5 ml), spyt 7 Opfølgning 5 14 dage efter 2. vaccine 7 blodrør (62,5 ml) 8 opfølgning 6 28 dage efter 2. vaccine 7 blodrør (62,5mL) 9 Opfølgning 7 24 uger efter 1. vaccine 13 blodrør (113,5mL), spyt 10 Opfølgning 8* 48 uger efter 1. vaccine 13 blodrør (113,5 ml)

Figuren ovenfor beskriver alle undersøgelsesbesøg og prøver indsamlet ved hvert besøg. Deltagere skal fremvise kopi af vaccinationskort, der bekræfter, at de har modtaget COVID-19-vaccinen. Baselinebesøg (V1) er defineret som prøvetagning op til 24 timer før modtagelse af den første dosis af COVID-19-vaccinen. Alle andre efterfølgende besøg vil finde sted +/- 3 dage af de angivne dage. Det skal bemærkes, at V3 (21 dage efter prime vaccinebesøg) skal finde sted før modtagelse af 2. dosis af vaccinen, uanset om deltagerne får Moderna eller Pfizer-BioNTech vaccine.

I tilfælde af at en deltager ikke får deres booster på den planlagte dato, vil alle post booster tidspunkter blive justeret i henhold til tidspunktet for booster dosis. For eksempel, hvis en deltager kom for at få deres Moderna booster 35 dage efter prime i stedet for det planlagte tidspunkt på 28 dage efter prime af årsager uden for deres kontrol, så vil V4 og V5 tidspunkter blive justeret i overensstemmelse hermed. Vi vil tillade en forsinkelse af boosteren i denne undersøgelse, for at en deltager forbliver i undersøgelsesprotokollen, da det forventes, at immunitet stadig skal opnås med en booster på et forsinket tidspunkt. Desuden, hvis den anden dosis er forsinket med mere end 2 uger (dvs. Ontarios nuværende pres for at forsinke den anden dosis med op til 16 uger), vil vi tilføje et besøg før den planlagte anden dosis (op til 7 dage før anden dosis). Studiebesøg vil derfor blive revideret for personer med > 2 ugers forsinket anden dosis som følgende:

Besøg Tid Dato Forskningsprøver

1. Screening* Op til 90 dage før baseline
2. Baseline Op til 24 timer før vaccine 13 blodrør (113,5 ml), spyt

1. dosis af COVID-19-vaccine (klinisk procedure; ikke en del af dette forskningsstudie) 3 Opfølgning 1 10 dage efter 1. vaccine 7 blodrør (62,5 ml) 4 Opfølgning 2 21 dage efter 1. vaccine 7 blodrør ( 62,5mL) 5 Opfølgning 3 28 dage efter 1. vaccine 7 blodrør (62,5mL), spyt 6 Opfølgning 4 7 dage før forsinket 2. vaccine 13 blodrør (113,5 ml), spyt 2. dosis af COVID-19-vaccine (klinisk procedure; ikke en del af dette forskningsstudie) 7 Opfølgning 5 7 dage efter 2. vaccine 7 blodrør (62,5 ml), spyt 8 Opfølgning 6 14 dage efter 2. vaccine 7 blodrør (62,5 ml) 9 opfølgning 7 28 dage efter 2. vaccine 7 blodrør (62,5mL) 10 Opfølgning 8 24 uger efter 1. vaccine 13 blodrør (113,5mL), spyt 11 Opfølgning 9* 48 uger efter 1. vaccine 13 blodrør (113,5 ml)

I betragtning af det hyppige antal blodudtagninger vil deltagerne stadig blive inviteret til at forblive i undersøgelsen, hvis de går glip af besøg.

Det er muligt, at nogle deltagere kan blive tilbudt en tredje boosterdosis af vaccine i henhold til nye anbefalinger fra Ontario og canadiske vaccineagenturer på grund af potentiel vaccineaftagende med 6 måneder eller anden underliggende immunsuppression (f.eks. kemoterapi). Hvis en deltager modtager en boosterdosis, vil de blive inviteret til at give en blodprøve (7 blodrør) og spyt inden for 7 dage efter den 3. booster og derefter 1 og 3 måneder efter. Hvis disse besøg er tæt på de samme tidspunkter for de allerede planlagte opfølgningsbesøg i ovenstående diagram med en uge, vil vi også bruge denne blodprøve som opfølgningsbesøg.

Tildeling af deltageridentifikationsnumre Hver deltager, der giver sit samtykke, vil blive tildelt et unikt deltageridentifikationsnummer (PID), som identificerer deltageren for alle undersøgelsesrelaterede procedurer. PID'er er en kombination af et firecifret sitenummer plus et trecifret deltagernummer, der starter med 001 (f.eks. 3001-001). Når først de er tildelt, kan PID'er ikke genbruges af nogen grund.

Kliniske evalueringer:

Screeningbesøg: Deltagerne vil blive vurderet for at måle interesse for at deltage i undersøgelsen og passende for undersøgelsen baseret på inklusions- og eksklusionskriterier. Deltagere, der er interesserede i undersøgelsen, og som opfylder inklusions- og eksklusionskriterierne, vil modtage samtykkeformularen til gennemgang, og eventuelle spørgsmål vil blive besvaret. Kliniske evalueringer vil omfatte en sygehistorie (der skal udføres af forskningskoordinatoren gennem diagramgennemgang med hovedforskerens tilsyn) og rutinemæssigt blodarbejde ud over viral load, CD4-tal, CD4/CD8-forhold for HIV-positive deltagere og HIV-test for HIV-negative deltagere. Samtidig medicinanamnese og cART-regime vil blive dokumenteret ved hvert besøg. Dokumentation af COVID-19-infektion vil også blive vurderet: Dette er dokumenteret at forekomme hos deltagere, der havde mindst to af følgende symptomer: feber (temperatur ≥38C), kulderystelser, myalgi, hovedpine, ondt i halsen eller ny lugte- eller smagsforstyrrelse , eller som forekommende hos dem, der havde mindst ét ​​respiratorisk tegn eller symptom (inklusive hoste, åndenød eller kliniske eller røntgenologiske tegn på lungebetændelse) og mindst én nasopharyngeal podning, næsepodning eller spytprøve (eller respiratorisk prøve, hvis deltageren var indlagt), som var positiv for SARS-CoV-2 ved revers-transkriptase-polymerase-kædereaktion (RT-PCR) test. Demografi: Demografiske oplysninger (fødselsdato, køn, race) vil blive registreret ved screening.

Vaccination: Deltagerne får COVID-19-vacciner i henhold til standardspecifikationer fra vaccineproducenterne. Vaccination er ikke et forskningsstudiebesøg, men derimod administreret i henhold til kliniske og folkesundhedsmæssige retningslinjer. Den vaccine, der med størst sandsynlighed vil blive administreret på grund af tilgængeligheds- og opbevaringskrav, vil være Moderna COVID-19-vaccinen, som vil blive administreret på dag 0 og uge 4 (28 dage senere). Det er også muligt, at Pfizer-BioNTech COVID-19-vaccinen vil være tilgængelig, som vil blive administreret af den primære behandler på dag 0 og uge 3 (21 dage senere). Datoen for vaccination og vaccineprodukt (Moderna eller Pfizer-BioNTech) vil blive dokumenteret.

SAMLING AF PRØVER:

Da dette er et observationsstudie, vil der kun blive indsamlet prøver og klinisk information.

Basislinje (V2):

Op til 24 timer før modtagelse af vaccinationen vil følgende blive opnået: Bekræftelse af cART-kur; En spytprøve, der bruger et salivette-rør, der skal gives til deltageren og returneres til den kliniske undersøgelseskoordinator efter et minut; Venepunktur af 1 SST-rør, 2 EDTA- og 10 ACD-rør (113,5 ml blod)

Dag 10 Post-prime (V3):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; Vurdering hvis udviklet COVID-19-infektion; Venepunktur af 1 SST-, 2 EDTA- og 4 ACD-rør (62,5 ml blod); Spørg om øjeblikkelig vaccinereaktogenicitet

Dag 21 Post-prime (V4):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; Vurdering hvis udviklet COVID-19-infektion; Venepunktur af 1 SST-, 2 EDTA- og 4 ACD-rør (62,5 ml blod)

Dag 28 Post-prime (V5):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; En spytprøve, der bruger et salivette-rør, der skal gives til deltageren og returneres til den kliniske undersøgelseskoordinator efter et minut; Venepunktur af 1 SST-rør, 2 EDTA- og 10 ACD-rør (113,5 ml blod)

Dag 7 Post-booster (V6 eller V7 hvis forsinket anden dosis):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; Vurdering hvis udviklet COVID-19-infektion; Spytprøver; Venepunktur af 1 SST-, 2 EDTA- og 4 ACD-rør (62,5 ml blod); Spørg om øjeblikkelig vaccinereaktogenicitet

Dag 14 Post-booster (V7 eller V8 hvis forsinket anden dosis):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; Vurdering hvis udviklet COVID-19-infektion; Venepunktur af 1 SST-, 2 EDTA- og 4 ACD-rør (62,5 ml blod)

Dag 28 Post-booster (V8 eller V9 hvis forsinket anden dosis):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; Vurdering hvis udviklet COVID-19-infektion; Venepunktur af 1 SST-, 2 EDTA- og 4 ACD-rør (62,5 ml blod)

Uge 24 Post-prime (V9 eller V10 hvis forsinket anden dosis):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; Vurdering hvis udviklet COVID-19-infektion; Spytprøver; Venepunktur af 1 SST-rør, 2 EDTA- og 10 ACD-rør (113,5 ml blod)

Uge 48 Post-prime (V10 eller V11 hvis forsinket anden dosis):

Vurdering af ny eller vedvarende samtidig medicin, inklusive cART-regime; Vurdering hvis udviklet COVID-19-infektion; Venepunktur af 1 SST-rør, 2 EDTA- og 10 ACD-rør (113,5 ml blod)

Hvis den anden dosis forsinkes med mere end 2 uger, vil der blive planlagt et yderligere undersøgelsesbesøg umiddelbart (op til 3 dage) før den anden dosis. Dette besøg vil være besøg #6, hvor i alt 1 SST-rør, 2 EDTA- og 10 ACD-rør (113,5 ml) blod) vil blive indsamlet ud over spytprøven. Alle efterfølgende besøg vil blive justeret i overensstemmelse hermed, hvorved den originale V6 bliver til V7, V7->V8 og så videre, ender med V10->V11.

Forskningsprojekter:

Spyt og en undergruppe af blodprøver vil gå til University of Toronto. Prøver, der går til University of Toronto og tilknyttede hospitaler, vil blive behandlet centralt i Ostrowski-laboratoriet i Medical Sciences-bygningen, University of Toronto og opbevaret i Ostrowski-laboratoriet. Prøver til NIH vil blive sendt direkte fra Maple Leaf Medical Clinic til Chun-laboratoriet ved NIH, Bethesda, MD, USA. Spytanalyser vil blive udført af Gommerman-laboratoriet ved University of Toronto. Serologiske analyser vil blive udført af Gingras-laboratoriet på Mount Sinai Hospital, som er tilknyttet University of Toronto. Neutraliseringsassays og T-celle-immunresponser på COVID-19 vil blive udført på Ostrowski-laboratoriet. IPDA-analysen vil blive udført på Ostrowski-laboratoriet i samarbejde med Brad Jones (Cornell University). Prøver sendt til NIH vil blive opbevaret i Chun-laboratoriet, og Chun-laboratoriet vil udføre virale reservoirassays og immunaktiveringsassays. Moir-laboratoriet vil udføre immunundersøgelser af B-celler. Alle laboratorier har stor erfaring med at håndtere menneskelige prøver fra behandling til opbevaring. Alle prøver, der forlader Maple Leaf Clinic, er afidentificeret.

Følgende analyser vil blive udført i følgende laboratorier:

Dr. Mario Ostrowskis gruppe:

Ostrowski-laboratoriet har udviklet ekspertise i at udvikle en intern, mikro-neutraliseringsanalyse af levende SARS-CoV-2-virus. Derudover har hans laboratorium leveret prækliniske undersøgelser af udviklingen af ​​en canadisk COVID-19 mRNA-vaccine i samarbejde med Providence Therapeutics i Canada27. Laboratoriet udfører rutinemæssigt SARS-CoV-2 neutraliseringsassays for en række efterforskere. Laboratoriet har også karakteriseret T-celle-immunresponser i COVID-19-infektion og vil bruge T-celle ELISPOT-assays til at bestemme T-celle-immunresponser på vaccineantigenerne28. Laboratoriet er hovedsageligt et HIV-laboratorium, og vil i samarbejde med Dr. R. Brad Jones ved Cornell University udføre de intakte provirale DNA-assays. Jones-laboratoriet har stor erfaring med at designe et internt assay, som han vil dele protokollen ved U i Toronto for at fremskynde dataanalysen. De har begge publiceret om denne analyse29. Følgende analyser vil blive udført ved W0, W24, W48: Neutraliseringstiter til SARS-CoV-2 (plaque-reduktion mikroneutraliseringsassay); T-celle ELISPOT til SARS-CoV-2 IPDA (intakt proviral DNA-assay).

Dr. Tae-Wook Chuns gruppe:

Dr. Chuns program fokuserer på 1) at afgrænse rollen af ​​virale reservoirer i patogenesen af ​​HIV-sygdom; 2) undersøgelse af værts- og virale faktorer, der bidrager til opretholdelsen af ​​HIV-reservoirer; og 3) udvikling af terapeutiske strategier rettet mod at opnå varig virologisk kontrol hos inficerede individer i fravær af antiretroviral terapi. Dr. Chuns laboratorium vil udføre adskillige HIV-virale reservoiranalyser, omfattende immunfænotypning af T-celler og profilering af opløselige biomarkører.

Dr. Susan Moirs gruppe:

Det primære fokus for Dr. Moirs forskningsprogram er at studere B-cellernes rolle i patogenesen af ​​HIV-sygdom, med det ultimative mål at udfylde huller i viden om humoral immunitet mod virussen. Denne viden er afgørende for udviklingen af ​​en effektiv antistofbaseret vaccine og for fremme af immunterapeutiske interventioner hos HIV-inficerede individer. Dr. Moir vil primært fokusere på longitudinel B-celle/plasmablast fænotyping og antigen-specifikke responser og B-celle/hukommelse fænotyping og antigen-specifikke responser.

Dr. Jennifer Gommermans gruppe:

Dr. Gommerman leder et COVID-19-hold, der undersøger spytslimhinderesponser på SARS-CoV-2, og især IgA-responsen, som menes at være afgørende for at beskytte mod infektion og transport af virussen. Hendes team vil bruge indsamlede spytprøver til at teste for IgA-respons på SARS-CoV-2 S og RBD. Hendes laboratorium har udviklet følsomme og specifikke assays internt for at bestemme slimhindeimmunitet over for SARS-CoV-2-virus30. Det er uvist, om de nuværende COVID-19-vacciner inducerer nogen immunitet på slimhindeniveau. Følgende analyser vil blive udført ved W0, 5, 24: Spyt-IgA til SARS-CoV-2 S, RBD og NP.

Dr. Anne-Claude Gingras' gruppe:

Dr. Anne-Claude Gingras er ekspert i proteininteraktion og studier med høj gennemstrømning, og hendes gruppe har udviklet SARS-CoV-2 spike og Receptor Binding Domain (RBD) og nukleocapsid protein ELISA test (IgG, IgA, IgM) på en robotplatform der kan skaleres op til at teste tusindvis af prøver om dagen. Hun har også udviklet et ELISA-baseret surrogat-assay, der kan forudsige neutraliseringsevnen af ​​serum til SARS-CoV-2 og optimeret en lentivirus-baseret spidsneutraliseringsanalyse30,31. Følgende analyser vil blive udført på alle tidspunkter og screening: Serum IgG til SARS-CoV-2, nukleocapsid og RBD-domæne. Tilstedeværelsen af ​​disse antistoffer ved baseline vil indikere tidligere SARS-CoV-2 og vil være et eksklusionskriterium. COVID-vaccinerne inducerer kun antistoffer mod SARS-CoV-2 spikeprotein, og respondere bør udvikle antistoffer mod spike og RBD, men ikke mod nukleocapsiden. Antistoffer mod nukleocapsidet ville indikere immunrespons på infektion snarere end på vaccinen.

REB-gennemgang og godkendelse - gennemførelse af undersøgelsen. Webstedet vil opnå godkendelse til undersøgelsesprotokollen og samtykkeformular før starten af ​​undersøgelsen fra University of Toronto Research Ethics Board REB. REB vil gennemgå al relevant undersøgelsesdokumentation for at sikre deltagernes rettigheder, sikkerhed og velvære. Undersøgelsen vil først blive udført efter etisk godkendelse er opnået. En kopi af protokollen (inklusive protokolændringer), alle versioner af informerede samtykkeformularer, andre oplysninger, der skal udfyldes af deltagere, såsom undersøgelsesinstrumenter eller spørgeskemaer, og ethvert foreslået reklame-/rekruteringsmateriale skal gennemgås og godkendes af REB for hver deltagende center forud for gennemførelsen af ​​forsøget.