재발성 악성 신경교종에서 화학요법 및 표적치료 결과에 대한 포괄적 분석 (GLIOTARG)

악성 교종은 성인에서 가장 흔하고 공격적인 일차성 악성 뇌종양 범주를 나타냅니다. 다양한 치료 접근법에도 불구하고, 고등급 교종 환자의 예후는 여전히 불량하며, 대다수가 결국 질병 진행 또는 재발을 경험합니다. 재발이 발생하면 치료 옵션이 제한되고 그 효과는 미미합니다. 재발성 교모세포종에서 무진행 생존(PFS)과 전체 생존(OS)은 수개월로 측정되며, 동안형 성상세포종(WHO 등급 3-4)에서도 이러한 결과는 이차 치료 후 1년을 넘지 못합니다.

수많은 임상시험이 특정 인구에서 특정 약물을 조사했지만, 여러 라인의 치료를 거치는 재발성 교종의 순차적 치료에 대한 실제 임상 데이터(RWD)는 여전히 부족합니다. 설계상, 이러한 연구는 매우 선별된 환자를 등록하는 경우가 많으며, 일상 임상 실무에서 접하는 이질적이고 과거에 많은 치료를 받은 인구를 완전히 대표하지 못할 수 있습니다. 결과적으로, 베바시주맙 포함 요법(예: 이리노테칸과 함께), 니트로소우레아 및 백금 화합물과 같은 다양한 화학요법 요법이 두 번째, 세 번째 및 이후 라인에서 순차적으로 사용될 때의 비교적 효과는 잘 확립되지 않았습니다. BRAF 돌연변이를 가진 드문 환자 하위 집단의 경우, BRAF ± MEK 억제제를 이용한 표적 치료가 추가 옵션이 될 수 있지만, 재발 상황에서의 실제 임상 증거는 여전히 제한적입니다. 여러 치료 에피소드에 걸친 전체 생존 및 무진행 생존과 같은 장기 결과에 대한 이러한 순차적 치료의 누적 영향에 대한 대규모 실제 임상 증거가 특히 부족합니다.

GLIOTARG 시험은 이러한 증거 격차를 해소하기 위해 설계되었습니다. 이 대규모, 단일 센터, 후향적 및 전향적 관찰 코호트 연구는 2005년부터 2025년까지 N.N. Blokhin 국립 의학 연구 센터 종양학과에서 치료받은 약 1000명의 재발성 악성 교종 환자 코호트에서 치료 패턴과 임상 결과에 대한 포괄적인 분석을 제공하는 것을 목표로 합니다. WHO 2021 분류에 따른 분자적으로 확인된 진단을 가진 환자만 포함함으로써(예: IDH-야생형 교모세포종, IDH-돌연변이 성상세포종 등급 3-4, 다형성 황색성상세포종 등급 2-3), 이 연구는 진단 정확성과 현대 신경종양학 표준과의 일치를 보장합니다.

주요 목표는 실제 임상 실무 환경에서 전체 생존을 평가하는 것입니다. 2차 목표에는 치료 양식에 따른 무진행 생존 평가가 포함되며, 초기 화학방사선 치료(PFS1)로 시작하여 1차(PFS2), 2차(PFS3) 및 이후 라인의 약물 치료가 이어집니다. 이 연구는 특히 베바시주맙 포함 요법 대 비-베바시주맙 화학요법의 효능을 비교하고, BRAF-돌연변이 종양에서 BRAF ± MEK 억제제의 역할을 조사하며, 다형성 황색성상세포종과 같은 드문 조직학적 아형에서의 결과를 분석할 것입니다. 궁극적인 목표는 임상 및 분자적 요인을 통합하여 재발성 악성 교종에서 최적의 약물 치료 순서를 안내하는 실용적이고 증거 기반의 알고리즘을 제공하는 것입니다.

이 연구는 20년간(2005-2025) 재발성 악성 교종으로 진단받은 환자로부터 포괄적인 임상, 병리 및 치료 관련 데이터를 수집할 것입니다. 각 환자에 대해 수집할 데이터는 다음과 같습니다:

1. 인구통계학적 및 기초 특성:

   • 초기 뇌종양 진단 시 연령
   • 성별(남성/여성)

2. 임상 증상:

   • 진단 시 신경학적 증상(유증상, 무증상, 알 수 없음)
   • 진단 시 신경학적 증후군(전반적 뇌 증상(두통, 메스꺼움, 구토, 현기증), 실어증, 구음장애, 피라미드로, 감각, 추체외로, 소뇌/전정실조성, 구근성, 의사구근성, 발작성, 인지, 뇌간, 시각, 폐쇄성, 행동, 알 수 없음)
   • 진단 시 ECOG 수행 상태(0-1, 2-3, 알 수 없음)
   • 진단 시 방사선학적 특징(유/무/알 수 없음): 다발성 질환, 뇌량 침범, 주변 부종, 종괴 효과, 전위 증후군, 뇌실 압박(측, III, IV), 뇌간 압박, 종양 내 출혈, 종양 내 괴사, 폐쇄성 수두증, 골 파괴, 소뇌 편도 탈출증

3. 종양 특성:

   • 조직학적 아형(교모세포종, 성상세포종 및 다형성 황색성상세포종)
   • 종양 등급(WHO 등급 3, 4)

   • 분자-유전학적 진단(WHO 2021 분류에 따름)

     • IDH1 상태(돌연변이/야생형, 해당 시 돌연변이 지정);
     • IDH2 상태(돌연변이/야생형, 해당 시 돌연변이 지정);
     • BRAF 돌연변이 상태(돌연변이/야생형, 해당 시 돌연변이 지정);
     • 1p/19q 공동결실 상태(유/무);
     • MGMT 프로모터 메틸화 상태(메틸화/비메틸화).

4. 초기 치료:

   • 신경외과적 중재(예/아니오);
   • 절제 범위(생검 < 30%, 부분 30-75%, 아전절제 75-90%, 전체 절제 > 90%);
   • 화학방사선 치료(예/아니오);
   • 방사선 치료 양식(전통적 분할 조사, 저분할 조사, 정위 방사선 치료/방사선 수술);
   • 분할당 선량(Gy);
   • 총 선량(Gy);
   • 방사선 치료 중 동시 테모졸로마이드(예/아니오);
   • 방사선 치료에 대한 반응(RANO 2.0 기준: 안정 질환, 부분 반응, 완전 반응, 진행성 질환);
   • 방사선 치료 독성: 방사선 괴사(예/아니오), 주변 부종 증가(예/아니오).

5. 약물 치료 세부사항(각 치료 라인별):

   • 치료 라인(1차, 2차, 3차 또는 4차);
   • 요법(약물 지정);
   • 치료 시작 및 종료 날짜;
   • 투여된 사이클 수;
   • 해당 라인에서의 최상 반응(RANO 2.0 기준: 안정 질환, 부분 반응, 완전 반응, 진행성 질환);
   • 라인 시작 전 ECOG 수행 상태;
   • 라인 완료 후 ECOG 수행 상태;
   • 해당 라인에서의 독성 프로파일(유형 및 등급 지정, 가능한 경우);
   • 해당 라인에서의 진행 날짜;
   • 이 라인 이후 재발 치료 방법(약물 치료, 수술, 방사선 치료 또는 병합)

주요 종점 - 전체 생존(OS): 초기 뇌종양 진단 날짜부터 모든 원인으로 인한 사망 날짜 또는 마지막 추적 관찰 날짜(중도 절단)까지의 시간으로 정의됩니다.

2차 종점:

• 무진행 생존 1(PFS1): 화학방사선 치료 시작부터 RANO 2.0 기준에 따른 문서화된 두개내 진행 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 진행 증거 없이 1차 약물 치료로 직접 진행한 환자는 1차 치료 시작 시 중도 절단됩니다.
• 무진행 생존 2(PFS2): 1차 약물 치료 시작부터 RANO 2.0 기준에 따른 문서화된 두개내 진행 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 문서화된 진행이 없는 환자는 마지막 도구적 추적 관찰 날짜(자기공명영상(MRI) 또는 타이로신/메티오닌 양전자방출단층촬영-컴퓨터단층촬영(PET-CT))에서 중도 절단됩니다.
• 무진행 생존 3(PFS3): 2차 약물 치료 시작부터 RANO 2.0 기준에 따른 문서화된 두개내 진행 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 문서화된 진행이 없는 환자는 마지막 도구적 추적 관찰 날짜(MRI 또는 타이로신/메티오닌 PET-CT)에서 중도 절단됩니다.
• 무진행 생존 4(PFS4): 3차 약물 치료 시작부터 RANO 2.0 기준에 따른 문서화된 두개내 진행 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 문서화된 진행이 없는 환자는 마지막 도구적 추적 관찰 날짜(MRI 또는 타이로신/메티오닌 PET-CT)에서 중도 절단됩니다.
• 무진행 생존 5(PFS5): 4차 약물 치료 시작부터 RANO 2.0 기준에 따른 문서화된 두개내 진행 날짜까지의 시간으로 정의됩니다. 문서화된 진행이 없는 환자는 마지막 도구적 추적 관찰 날짜(MRI 또는 타이로신/메티오닌 PET-CT)에서 중도 절단됩니다.

통계 분석

• 기술 통계. 기초 인구통계학적, 임상 및 분자적 특성은 기술 통계를 사용하여 요약됩니다. 범주형 변수는 빈도와 백분율로 제시됩니다. 연속 변수는 데이터 분포에 따라 적절하게 중앙값과 사분위 범위(IQR) 또는 평균과 표준 편차(SD)로 제시됩니다. 상당한 결측 데이터가 있는 변수의 경우, 결측 비율이 보고되며 결측 패턴이 탐색됩니다.
• 생존 분석. 전체 생존(OS) 및 각 치료 라인에 대한 무진행 생존(PFS1부터 PFS5까지)은 Kaplan-Meier 방법을 사용하여 추정됩니다. 중앙 생존 시간과 해당 95% 신뢰 구간(CI)이 보고됩니다. 생존 곡선은 로그-순위 검정을 사용하여 임상적으로 관련된 하위 그룹 간에 비교됩니다. 사전 지정된 하위 그룹 분석은 분자 표지자(IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), 치료 양식(베바시주맙 포함 요법 대 비-베바시주맙 화학요법), 조직학적 아형(교모세포종, 동안형 성상세포종, 동안형 다형성 황색성상세포종), 절제 범위, 방사선 치료 양식, Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 수행 상태, 방사선학적 특징 및 진단 시 신경학적 증상을 기반으로 수행됩니다.
• 다변량 분석. OS 및 각 PFS 종점과 관련된 독립적 예후 인자를 식별하기 위해 Cox 비례 위험 회귀 모델이 구성됩니다. 변수는 임상적 관련성과 단변량 스크리닝(p < 0.10)을 기반으로 다변량 모델에 포함되도록 선택됩니다. 공변량에는 연령, 성별, ECOG 수행 상태, 분자 표지자(IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), 조직학적 아형, 절제 범위, 방사선 치료 매개변수, 각 라인에 대한 치료 요법 및 받은 치료 라인 수가 포함됩니다. 결과는 위험비(HR)와 95% CI로 제시됩니다.
• 드문 하위 그룹 분석. 드문 조직학적 아형(다형성 황색성상세포종)을 가진 환자와 표적 치료를 받는 BRAF 돌연변이를 가진 환자의 경우, 기술 분석이 수행됩니다. 예상되는 작은 표본 크기를 고려하여, 이러한 분석은 주로 탐색적이며, 개별 환자 데이터가 제시되고 가능한 경우 중앙 생존 시간이 95% 신뢰 구간(CI)과 함께 보고됩니다.
• 소프트웨어 및 유의 수준. 모든 통계 분석은 R(버전 4.0 이상) 및 STATA 17.0을 사용하여 수행됩니다. 양측 p-값 < 0.05가 통계적으로 유의한 것으로 간주됩니다. 탐색적 분석에는 다중 비교 조정이 적용되지 않지만 사전 지정된 하위 그룹 비교에는 고려됩니다.