Omfattende analyse av resultater ved kjemoterapi og målrettet terapi ved tilbakevendende maligne gliomer (GLIOTARG)

Maligne gliomer utgjør den vanligste og mest aggressive kategorien av primære maligne hjernetumorer hos voksne. Til tross for multimodal behandling, er prognosen for pasienter med høggraderte gliomer fortsatt dårlig, og de aller fleste vil til slutt utvikle sykdomsprogresjon eller tilbakefall. Når tilbakefall oppstår, blir behandlingsalternativene begrenset og effekten beskjeden. Ved tilbakefall av glioblastom måles progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) i måneder, mens ved anaplastiske astrocytomer (WHO grad 3-4) strekker disse utfallene seg på samme måte ikke utover ett år etter annenlinjebehandling.

Selv om mange kliniske studier har undersøkt spesifikke legemidler i utvalgte populasjoner, er reelle data (RWD) om sekvensiell behandling av tilbakefallende gliomer over flere behandlingslinjer fortsatt knappe. Ved design inkluderer disse studiene ofte svært utvalgte pasienter og kan ikke fullt ut representere den heterogene, tungt forbehandlede populasjonen man møter i rutinemessig klinisk praksis. Følgelig er den sammenlignende effektiviteten av ulike kjemoterapiregimer - inkludert bevacizumab-holdige skjemaer (f.eks. med irinotekan), nitrosouréer og platinaforbindelser - når de brukes sekvensielt i andre, tredje og påfølgende linjer, ikke godt etablert. For den sjeldne undergruppen av pasienter med en BRAF-mutasjon, kan målrettet behandling med BRAF ± MEK-hemmere utgjøre et ekstra alternativ, selv om reell praksis-bevis i tilbakefallssituasjonen fortsatt er begrenset. Det er spesielt mangel på storskala, reelle data om den kumulative påvirkningen av disse sekvensielle terapiene på langsiktige utfall som total overlevelse og progresjonsfri overlevelse over flere behandlingsepisoder.

GLIOTARG-studien er designet for å adressere dette bevisgapet. Denne store, senterbaserte, retrospektive og prospektive observasjonskohortstudien har som mål å gi en omfattende analyse av behandlingsmønstre og kliniske utfall i en kohort på omtrent 1000 pasienter med tilbakefallende maligne gliomer behandlet ved N.N. Blokhin Nasjonale Medisinske Forskningssenter for Onkologi mellom 2005 og 2025. Ved kun å inkludere pasienter med molekylært bekreftede diagnoser i henhold til WHO 2021-klassifiseringen (inkludert IDH-wildtype glioblastomer, IDH-mutant astrocytomer grad 3-4, og pleomorfe xanthoastrocytomer grad 2-3), sikrer denne studien diagnostisk presisjon og samsvar med moderne nevro-onkologiske standarder.

Hovedmålet er å evaluere total overlevelse i en reell klinisk praksis-setting. Sekundære mål inkluderer å vurdere progresjonsfri overlevelse i henhold til behandlingsmodalitet, startende med den første kjemoradioterapien (PFS1), etterfulgt av førstelinje (PFS2), annenlinje (PFS3) og påfølgende linjer med legemiddelbehandling. Studien vil spesielt sammenligne effektiviteten av bevacizumab-holdige regimer versus ikke-bevacizumab kjemoterapier, undersøke rollen til BRAF ± MEK-hemmere i BRAF-mutante svulster, og analysere utfall i sjeldne histologiske undertyper som pleomorfe xanthoastrocytomer. Det endelige målet er å gi en praktisk, evidensbasert algoritme for å veilede den optimale sekvenseringen av legemiddelbehandling ved tilbakefallende maligne gliomer, og integrere kliniske og molekylære faktorer.

Studien vil samle omfattende kliniske, patologiske og behandlingsrelaterte data fra pasienter diagnostisert med tilbakefallende maligne gliomer over en 20-årsperiode (2005-2025). Data som skal samles for hver pasient inkluderer:

1. Demografi og basiskarakteristikker:

   • Alder ved første hjernetumordiagnose
   • Kjønn (mann/kvinne)

2. Klinisk presentasjon:

   • Neurologiske symptomer ved diagnose (symptomatisk, asymptomatisk, ukjent)
   • Neurologiske syndromer ved diagnose (globale cerebrale symptomer (hodepine, kvalme, oppkast, svimmelhet), afasi, dysartri, pyramidebane, sensorisk, ekstrapiramidale, cerebellære/vestibulo-ataktiske, bulbære, pseudobulbære, paroksysmale, kognitive, hjernestamme, visuelle, okklusive, atferdsmessige, ukjent)
   • ECOG ytelsesstatus ved diagnose (0-1, 2-3, ukjent)
   • Radiologiske trekk ved diagnose (tilstede/fraværende/ukjent): Multifokal sykdom, Involvering av corpus callosum, Perifokal ødem, Masseeffekt, Dislokasjonssyndrom, Ventrikkelkompresjon (lateral, III, IV), Hjernestammekompresjon, Intratumoral blødning, Intratumoral nekrose, Okklusiv hydrocephalus, Beindestruksjon, Cerebellær tonsilleherniasjon

3. Svulstkarakteristikker:

   • Histologisk undertype (glioblastomer, astrocytomer og pleomorfe xanthoastrocytomer)
   • Svulstgrad (WHO grad 3, 4)

   • Molekylær-genetisk diagnose (i henhold til WHO 2021-klassifisering)

     • IDH1-status (mutant/wildtype, spesifiser mutasjon hvis aktuelt);
     • IDH2-status (mutant/wildtype, spesifiser mutasjon hvis aktuelt);
     • BRAF-mutasjonsstatus (mutant/wildtype, spesifiser mutasjon hvis aktuelt);
     • 1p/19q-kodeletionsstatus (tilstede/fraværende);
     • MGMT-promotermetyleringsstatus (metylert/umetylert).

4. Initiell behandling:

   • Nevrokirurgisk inngrep (ja/nei);
   • Reseksjonsomfang (biopsi < 30%, partiell 30-75%, subtotal 75-90%, total > 90%);
   • Kjemoradioterapi (ja/nei);
   • Radioterapimodalitet (konvensjonell fraksjonering, hypofraksjonering, stereotaktisk radioterapi/radiokirurgi);
   • Dose per fraksjon (Gy);
   • Total dose (Gy);
   • Samtidig temozolomid under radioterapi (ja/nei);
   • Respons på radioterapi (i henhold til RANO 2.0: stabil sykdom, partiell respons, komplett respons, progressiv sykdom);
   • Radioterapitoksistet: strålenekrose (ja/nei), økt perifokal ødem (ja/nei).

5. Legemiddelbehandlingsdetaljer (for hver behandlingslinje):

   • Behandlingslinje (første, andre, tredje eller fjerde);
   • Regime (spesifiser legemidler);
   • Behandlingsstart- og sluttdato;
   • Antall sykluser gitt;
   • Best respons på linjen (i henhold til RANO 2.0: stabil sykdom, partiell respons, komplett respons, progressiv sykdom);
   • ECOG ytelsesstatus før start av linje;
   • ECOG ytelsesstatus etter fullført linje;
   • Toksistetsprofil på linjen (spesifiser type og grad, hvis tilgjengelig);
   • Dato for progresjon på denne linjen;
   • Metode for tilbakefallsbehandling etter denne linjen (legemiddelbehandling, kirurgi, radioterapi, eller kombinasjon)

Primært endepunkt - Total overlevelse (OS): definert som tiden fra datoen for første hjernetumordiagnose til datoen for død av enhver årsak eller siste oppfølging (sensurert).

Sekundære endepunkter:

• Progresjonsfri overlevelse 1 (PFS1): definert som tiden fra start av kjemoradioterapi til datoen for dokumentert intrakraniell progresjon i henhold til RANO 2.0-kriterier. Pasienter som gikk direkte til førstelinje legemiddelbehandling uten tegn til progresjon vil bli sensurert ved start av førstelinjebehandling.
• Progresjonsfri overlevelse 2 (PFS2): definert som tiden fra start av førstelinje legemiddelbehandling til datoen for dokumentert intrakraniell progresjon i henhold til RANO 2.0-kriterier. Pasienter uten dokumentert progresjon vil bli sensurert på datoen for siste instrumentelle oppfølging (Magnetresonanstomografi (MR) eller Positronemisjonstomografi-Computertomografi (PET-CT) med tyrosin/metyonin)
• Progresjonsfri overlevelse 3 (PFS3): definert som tiden fra start av annenlinje legemiddelbehandling til datoen for dokumentert intrakraniell progresjon i henhold til RANO 2.0-kriterier. Pasienter uten dokumentert progresjon vil bli sensurert på datoen for siste instrumentelle oppfølging (MR eller PET-CT med tyrosin/metyonin)
• Progresjonsfri overlevelse 4 (PFS4): definert som tiden fra start av tredjelinje legemiddelbehandling til datoen for dokumentert intrakraniell progresjon i henhold til RANO 2.0-kriterier. Pasienter uten dokumentert progresjon vil bli sensurert på datoen for siste instrumentelle oppfølging (MR eller PET-CT med tyrosin/metyonin)
• Progresjonsfri overlevelse 5 (PFS5): definert som tiden fra start av fjerdelinje legemiddelbehandling til datoen for dokumentert intrakraniell progresjon i henhold til RANO 2.0-kriterier. Pasienter uten dokumentert progresjon vil bli sensurert på datoen for siste instrumentelle oppfølging (MR eller PET-CT med tyrosin/metyonin)

Statistisk analyse

• Deskriptiv statistikk. Basis demografiske, kliniske og molekylære karakteristikker vil bli oppsummert ved bruk av deskriptiv statistikk. Kategoriske variabler vil presenteres som frekvenser og prosenter. Kontinuerlige variabler vil presenteres som medianer med interkvartilområder (IQR) eller gjennomsnitt med standardavvik (SD), etter behov basert på datadistribusjon. For variabler med betydelig manglende data, vil andelen manglende data rapporteres, og mønstre for manglende data vil bli utforsket.
• Overlevelsesanalyse. Total overlevelse (OS) og progresjonsfri overlevelse for hver behandlingslinje (PFS1 til PFS5) vil estimeres ved bruk av Kaplan-Meier-metoden. Median overlevelsetid med tilsvarende 95% konfidensintervaller (KI) vil rapporteres. Overlevelseskurver vil sammenlignes mellom klinisk relevante undergrupper ved bruk av log-rank-testen. Forhåndsspesifiserte undergruppsanalyser vil utføres basert på molekylære markører (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), behandlingsmodalitet (bevacizumab-holdige regimer vs. ikke-bevacizumab kjemoterapier), histologisk undertype (glioblastom, anaplastisk astrocytom, anaplastisk pleomorf xanthoastrocytom), reseksjonsomfang, radioterapimodalitet, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus, radiologiske trekk og neurologiske symptomer ved diagnose.
• Multivariabel analyse. For å identifisere uavhengige prognostiske faktorer assosiert med OS og hvert PFS-endepunkt, vil Cox proporsjonal hazards-regresjonsmodeller konstrueres. Variabler vil velges for inkludering i multivariable modeller basert på klinisk relevans og univariabel screening (p < 0,10). Kovariater vil inkludere alder, kjønn, ECOG ytelsesstatus, molekylære markører (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), histologisk undertype, reseksjonsomfang, radioterapiparametere, behandlingsregime for hver linje, og antall mottatte behandlingslinjer. Resultater vil presenteres som hazard ratios (HR) med 95% KI.
• Analyser i sjeldne undergrupper. For pasienter med sjeldne histologiske undertyper (pleomorfe xanthoastrocytomer) og de med BRAF-mutasjoner som mottar målrettet behandling, vil deskriptive analyser utføres. Gitt de forventede små utvalgsstørrelsene, vil disse analysene primært være utforskende, med individuelle pasientdata presentert og median overlevelsetider rapportert med 95% konfidensintervall (KI) der mulig.
• Programvare og signifikansnivå. Alle statistiske analyser vil utføres ved bruk av R (versjon 4.0 eller høyere) og STATA 17.0. En tosidig p-verdi < 0,05 vil betraktes som statistisk signifikant. Justeringer for multiple sammenligninger vil ikke brukes for utforskende analyser, men vil vurderes for forhåndsspesifiserte undergruppesammenligninger.