Omfattende analyse af kemoterapi- og målrettet terapi-resultater ved recidiverende maligne gliomer (GLIOTARG)

Maligne gliomer udgør den mest almindelige og aggressive kategori af primære maligne hjernesvulster hos voksne. På trods af multimodal behandlingsstrategier forbliver prognosen for patienter med højgradige gliomer dårlig, hvor langt de fleste i sidste ende udvikler sygdomsprogression eller recidiv. Når recidiv opstår, bliver behandlingsmulighederne begrænsede og deres effekt beskeden. I recidiverende glioblastom måles progressionsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) i måneder, mens de for anaplastiske astrocytomer (WHO grad 3-4) ligeledes ikke strækker sig ud over et år efter andenlinjebehandling.

Selvom adskillige kliniske forsøg har undersøgt specifikke lægemidler i udvalgte populationer, er real-world data (RWD) om sekventiel behandling af recidiverende gliomer på tværs af flere behandlingslinjer fortsat begrænset. Disse studier inkluderer ofte designmæssigt højt udvalgte patienter og repræsenterer muligvis ikke fuldt ud den heterogene, stærkt præbehandlede population, der mødes i rutinemæssig klinisk praksis. Følgelig er den sammenlignende effektivitet af forskellige kemoterapiregimer – herunder bevacizumab-indeholdende skemaer (fx med irinotecan), nitrosouræstoffer og platinforbindelser – som de anvendes sekventielt i anden-, tredje- og efterfølgende linjer ikke godt etableret. For den sjældne undergruppe af patienter med en BRAF-mutation kan målrettet terapi med BRAF ± MEK-hæmmere repræsentere en yderligere mulighed, selvom real-world evidens i recidivsammenhæng forbliver begrænset. Der er en særlig mangel på storstilet, real-world evidens om den kumulative effekt af disse sekventielle terapier på langsigtede udfald såsom total overlevelse og progressionsfri overlevelse på tværs af flere behandlingsforløb.

GLIOTARG-forsøget er designet til at adressere dette evidenshul. Dette store, monocentriske, retrospektive og prospektive observationskohortestudie sigter mod at give en omfattende analyse af behandlingsmønstre og kliniske udfald i en kohorte på cirka 1000 patienter med recidiverende maligne gliomer behandlet på N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology mellem 2005 og 2025. Ved kun at inkludere patienter med molekylært bekræftede diagnoser i henhold til WHO 2021-klassifikationen (herunder IDH-wildtype glioblastomer, IDH-mutant astrocytomer grad 3-4 og pleomorfe xanthoastrocytomer grad 2-3) sikrer dette studie diagnostisk præcision og overensstemmelse med moderne neuroonkologiske standarder.

Det primære formål er at evaluere total overlevelse i en real-world klinisk praksis. Sekundære formål omfatter vurdering af progressionsfri overlevelse i henhold til behandlingsmodalitet, startende med den indledende kemoradioterapi (PFS1), efterfulgt af første linje (PFS2), anden linje (PFS3) og efterfølgende linjer af lægemiddelterapi. Studiet vil specifikt sammenligne effektiviteten af bevacizumab-indeholdende regimer versus ikke-bevacizumab kemoterapier, undersøge rollen af BRAF ± MEK-hæmmere i BRAF-mutant svulster og analysere udfald i sjældne histologiske undertyper såsom pleomorfe xanthoastrocytomer. Det ultimative mål er at give en praktisk, evidensbaseret algoritme til at guide den optimale sekventering af lægemiddelterapi ved recidiverende maligne gliomer, der integrerer kliniske og molekylære faktorer.

Studiet vil samle omfattende kliniske, patologiske og behandlingsrelaterede data fra patienter diagnosticeret med recidiverende maligne gliomer over en 20-årig periode (2005-2025). Data, der indsamles for hver patient, vil omfatte:

1. Demografi og baselinekarakteristika:

   • Alder ved første hjernesvulstdiagnose
   • Køn (mand/kvinde)

2. Klinisk præsentation:

   • Neurologiske symptomer ved diagnose (symptomatisk, asymptomatisk, ukendt)
   • Neurologiske syndromer ved diagnose (globale cerebrale symptomer (hovedpine, kvalme, opkastning, svimmelhed), afatisk, dysartrisk, pyramidal, sensorisk, ekstrapyramidal, cerebellær/vestibulo-ataktisk, bulbar, pseudobulbar, paroksysmal, kognitiv, hjernestamme, visuel, okklusiv, adfærdsmæssig, ukendt)
   • ECOG performance status ved diagnose (0-1, 2-3, ukendt)
   • Radiologiske træk ved diagnose (til stede/fra værende/ukendt): Multifokal sygdom, Involvering af corpus callosum, Perifokal ødem, Masseeffekt, Dislokationssyndrom, Ventrikelkompression (lateral, III, IV), Hjernestammekompression, Intratumoral blødning, Intratumoral nekrose, Okklusiv hydrocephalus, Knogledestruktion, Cerebellær tonsilleherniation

3. Svulstkarakteristika:

   • Histologisk undertype (glioblastomer, astrocytomer og pleomorfe xanthoastrocytomer)
   • Svulstgrad (WHO grad 3, 4)

   • Molekylær-genetisk diagnose (i henhold til WHO 2021-klassifikation)

     • IDH1-status (mutant/wildtype, specificer mutation hvis relevant);
     • IDH2-status (mutant/wildtype, specificer mutation hvis relevant);
     • BRAF-mutationsstatus (mutant/wildtype, specificer mutation hvis relevant);
     • 1p/19q-kodeletionsstatus (til stede/fra værende);
     • MGMT-promotermethyleringsstatus (methyleret/umethyleret).

4. Indledende behandling:

   • Neurokirurgisk intervention (ja/nej);
   • Resektionsomfang (biopsi < 30%, delvis 30-75%, subtotal 75-90%, total > 90%);
   • Kemoradioterapi (ja/nej);
   • Radioterapimodalitet (konventionel fraktionering, hypofraktionering, stereotaktisk radioterapi/radiokirurgi);
   • Dosis pr. fraktion (Gy);
   • Total dosis (Gy);
   • Samtidig temozolomid under radioterapi (ja/nej);
   • Respons på radioterapi (i henhold til RANO 2.0: stabil sygdom, delvis respons, komplet respons, progressiv sygdom);
   • Radioterapitoksicitet: strålingsnekrose (ja/nej), forøget perifokal ødem (ja/nej).

5. Lægemiddelterapidetaljer (for hver behandlingslinje):

   • Behandlingslinje (første, anden, tredje eller fjerde);
   • Regime (specificer lægemidler);
   • Behandlingsstart- og slutdato;
   • Antal administrerede cykler;
   • Bedste respons på linjen (i henhold til RANO 2.0: stabil sygdom, delvis respons, komplet respons, progressiv sygdom);
   • ECOG performance status før start af linje;
   • ECOG performance status efter afslutning af linje;
   • Toksicitetsprofil på linjen (specificer type og grad, hvis tilgængelig);
   • Dato for progression på denne linje;
   • Metode til recidivbehandling efter denne linje (lægemiddelterapi, kirurgi, radioterapi eller kombination)

Primært endpoint - Total overlevelse (OS): defineret som tiden fra datoen for første hjernesvulstdiagnose til datoen for død fra enhver årsag eller sidste opfølgning (censureret).

Sekundære endpoints:

• Progressionsfri overlevelse 1 (PFS1): defineret som tiden fra start af kemoradioterapi til datoen for dokumenteret intrakranial progression i henhold til RANO 2.0-kriterier. Patienter, der gik direkte til første linje lægemiddelterapi uden tegn på progression, vil blive censureret ved start af første linje behandling.
• Progressionsfri overlevelse 2 (PFS2): defineret som tiden fra start af første linje lægemiddelterapi til datoen for dokumenteret intrakranial progression i henhold til RANO 2.0-kriterier. Patienter uden dokumenteret progression vil blive censureret på datoen for sidste instrumentelle opfølgning (magnetisk resonansscanning (MRI) eller positronemissionstomografi-computertomografi (PET-CT) med tyrosin/methionin)
• Progressionsfri overlevelse 3 (PFS3): defineret som tiden fra start af anden linje lægemiddelterapi til datoen for dokumenteret intrakranial progression i henhold til RANO 2.0-kriterier. Patienter uden dokumenteret progression vil blive censureret på datoen for sidste instrumentelle opfølgning (MRI eller PET-CT med tyrosin/methionin)
• Progressionsfri overlevelse 4 (PFS4): defineret som tiden fra start af tredje linje lægemiddelterapi til datoen for dokumenteret intrakranial progression i henhold til RANO 2.0-kriterier. Patienter uden dokumenteret progression vil blive censureret på datoen for sidste instrumentelle opfølgning (MRI eller PET-CT med tyrosin/methionin)
• Progressionsfri overlevelse 5 (PFS5): defineret som tiden fra start af fjerde linje lægemiddelterapi til datoen for dokumenteret intrakranial progression i henhold til RANO 2.0-kriterier. Patienter uden dokumenteret progression vil blive censureret på datoen for sidste instrumentelle opfølgning (MRI eller PET-CT med tyrosin/methionin)

Statistisk analyse

• Beskrivende statistik. Baseline demografiske, kliniske og molekylære karakteristika vil blive opsummeret ved hjælp af beskrivende statistik. Kategoriske variabler vil blive præsenteret som frekvenser og procenter. Kontinuerte variabler vil blive præsenteret som medianer med interkvartilintervaller (IQR) eller middelværdier med standardafvigelser (SD), som passende baseret på datadistribution. For variabler med betydelige manglende data vil andelen af manglende data rapporteres, og mønstre for manglende data vil blive udforsket.
• Overlevelsesanalyse. Total overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse for hver behandlingslinje (PFS1 til PFS5) vil blive estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden. Median overlevelsetider med tilsvarende 95% konfidensintervaller (CI) vil blive rapporteret. Overlevelseskurver vil blive sammenlignet mellem klinisk relevante undergrupper ved hjælp af log-rank testen. Forudbestemte undergruppanalyser vil blive udført baseret på molekylære markører (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), behandlingsmodalitet (bevacizumab-indeholdende regimer vs. ikke-bevacizumab kemoterapier), histologisk undertype (glioblastom, anaplastisk astrocytom, anaplastisk pleomorf xanthoastrocytom), resektionsomfang, radioterapimodalitet, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, radiologiske træk og neurologiske symptomer ved diagnose.
• Multivariabel analyse. For at identificere uafhængige prognostiske faktorer associeret med OS og hvert PFS-endpoint vil Cox proportional hazards regressionsmodeller konstrueres. Variabler vil blive udvalgt til inklusion i multivariable modeller baseret på klinisk relevans og univariabel screening (p < 0,10). Kovariater vil omfatte alder, køn, ECOG performance status, molekylære markører (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), histologisk undertype, resektionsomfang, radioterapiparametre, behandlingsregime for hver linje og antal modtagne behandlingslinjer. Resultater vil blive præsenteret som hazard ratios (HR) med 95% CI.
• Analyser i sjældne undergrupper. For patienter med sjældne histologiske undertyper (pleomorfe xanthoastrocytomer) og dem med BRAF-mutationer, der modtager målrettet terapi, vil beskrivende analyser udføres. På grund af de forventede små stikprøvestørrelser vil disse analyser primært være eksplorative, med individuelle patientdata præsenteret og median overlevelsetider rapporteret med 95% konfidensinterval (CI) hvor muligt.
• Software og signifikansniveau. Alle statistiske analyser vil blive udført ved hjælp af R (version 4.0 eller højere) og STATA 17.0. En tosidet p-værdi < 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Justeringer for multiple sammenligninger vil ikke blive anvendt til eksplorative analyser, men vil blive overvejet for forudbestemte undergruppesammenligninger.