Análisis Exhaustivo de los Resultados de la Quimioterapia y la Terapia Dirigida en Gliomas Malignos Recurrentes (GLIOTARG)

Los gliomas malignos representan la categoría más común y agresiva de tumores cerebrales primarios malignos en adultos. A pesar de los enfoques de tratamiento multimodal, el pronóstico para los pacientes con gliomas de alto grado sigue siendo pobre, con la gran mayoría desarrollando finalmente progresión de la enfermedad o recurrencia. Cuando ocurre la recurrencia, las opciones terapéuticas se vuelven limitadas y su eficacia es modesta. En el glioblastoma recurrente, la supervivencia libre de progresión (PFS) y la supervivencia global (OS) se miden en meses, mientras que en los astrocitomas anaplásicos (grado 3-4 de la OMS), estos resultados tampoco se extienden más allá de un año después de la terapia de segunda línea.

Aunque numerosos ensayos clínicos han investigado agentes específicos en poblaciones seleccionadas, los datos del mundo real (RWD) sobre el tratamiento secuencial de gliomas recurrentes a través de múltiples líneas de terapia siguen siendo escasos. Por diseño, estos estudios a menudo incluyen pacientes altamente seleccionados y pueden no representar completamente la población heterogénea y fuertemente pretratada que se encuentra en la práctica clínica rutinaria. En consecuencia, la efectividad comparativa de diferentes regímenes de quimioterapia, incluidos los esquemas que contienen bevacizumab (por ejemplo, con irinotecán), nitrosoureas y compuestos de platino, a medida que se utilizan secuencialmente en la segunda, tercera y líneas posteriores, no está bien establecida. Para el subconjunto raro de pacientes que albergan una mutación BRAF, la terapia dirigida con inhibidores de BRAF ± MEK puede representar una opción adicional, aunque la evidencia del mundo real en el contexto recurrente sigue siendo limitada. Existe una falta particular de evidencia a gran escala del mundo real sobre el impacto acumulativo de estas terapias secuenciales en los resultados a largo plazo, como la supervivencia global y la supervivencia libre de progresión a lo largo de múltiples episodios de tratamiento.

El ensayo GLIOTARG está diseñado para abordar esta brecha de evidencia. Este gran estudio de cohorte observacional retrospectivo y prospectivo de un solo centro tiene como objetivo proporcionar un análisis integral de los patrones de tratamiento y los resultados clínicos en una cohorte de aproximadamente 1000 pacientes con gliomas malignos recurrentes tratados en el Centro Nacional de Investigación Médica de Oncología N.N. Blokhin entre 2005 y 2025. Al incluir solo pacientes con diagnósticos confirmados molecularmente según la clasificación de la OMS 2021 (incluyendo glioblastomas IDH-salvaje, astrocitomas IDH-mutante grado 3-4 y xantoastrocitomas pleomórficos grado 2-3), este estudio garantiza precisión diagnóstica y alineación con los estándares modernos de neuro-oncología.

El objetivo principal es evaluar la supervivencia global en un entorno de práctica clínica del mundo real. Los objetivos secundarios incluyen evaluar la supervivencia libre de progresión según la modalidad de tratamiento, comenzando con la quimiorradioterapia inicial (PFS1), seguida de la terapia farmacológica de primera línea (PFS2), segunda línea (PFS3) y líneas posteriores. El estudio comparará específicamente la eficacia de los regímenes que contienen bevacizumab frente a las quimioterapias sin bevacizumab, investigará el papel de los inhibidores de BRAF ± MEK en tumores BRAF-mutantes y analizará los resultados en subtipos histológicos raros como los xantoastrocitomas pleomórficos. El objetivo final es proporcionar un algoritmo práctico basado en evidencia para guiar la secuenciación óptima de la terapia farmacológica en gliomas malignos recurrentes, integrando factores clínicos y moleculares.

El estudio reunirá datos clínicos, patológicos y relacionados con el tratamiento integrales de pacientes diagnosticados con gliomas malignos recurrentes durante un período de 20 años (2005-2025). Los datos que se recopilarán para cada paciente incluirán:

1. Características Demográficas y Basales:

   • Edad en el diagnóstico inicial del tumor cerebral
   • Sexo (masculino/femenino)

2. Presentación Clínica:

   • Síntomas neurológicos al diagnóstico (sintomático, asintomático, desconocido)
   • Síndromes neurológicos al diagnóstico (síntomas cerebrales globales (dolor de cabeza, náuseas, vómitos, mareos), afásicos, disártricos, piramidales, sensoriales, extrapiramidales, cerebelosos/vestíbulo-ataxia, bulbares, pseudobulbares, paroxísticos, cognitivos, del tronco cerebral, visuales, oclusivos, conductuales, desconocidos)
   • Estado funcional ECOG al diagnóstico (0-1, 2-3, desconocido)
   • Características radiológicas al diagnóstico (presente/ausente/desconocido): Enfermedad multifocal, Compromiso del cuerpo calloso, Edema perifocal, Efecto de masa, Síndrome de dislocación, Compresión ventricular (lateral, III, IV), Compresión del tronco cerebral, Hemorragia intratumoral, Necrosis intratumoral, Hidrocefalia oclusiva, Destrucción ósea, Herniación de las amígdalas cerebelosas

3. Características del Tumor:

   • Subtipo histológico (glioblastomas, astrocitomas y xantoastrocitomas pleomórficos)
   • Grado del tumor (grado 3, 4 de la OMS)

   • Diagnóstico molecular-genético (según la clasificación de la OMS 2021)

     • Estado IDH1 (mutante/salvaje, especificar mutación si es aplicable);
     • Estado IDH2 (mutante/salvaje, especificar mutación si es aplicable);
     • Estado de mutación BRAF (mutante/salvaje, especificar mutación si es aplicable);
     • Estado de codeleción 1p/19q (presente/ausente);
     • Estado de metilación del promotor MGMT (metilado/no metilado).

4. Tratamiento Inicial:

   • Intervención neuroquirúrgica (sí/no);
   • Extensión de la resección (biopsia < 30%, parcial 30-75%, subtotal 75-90%, total bruta > 90%);
   • Quimiorradioterapia (sí/no);
   • Modalidad de radioterapia (fraccionamiento convencional, hipofraccionamiento, radioterapia/radiocirugía estereotáctica);
   • Dosis por fracción (Gy);
   • Dosis total (Gy);
   • Temozolomida concurrente durante la radioterapia (sí/no);
   • Respuesta a la radioterapia (según RANO 2.0: enfermedad estable, respuesta parcial, respuesta completa, enfermedad progresiva);
   • Toxicidad de la radioterapia: necrosis por radiación (sí/no), aumento del edema perifocal (sí/no).

5. Detalles de la Terapia Farmacológica (para cada línea de tratamiento):

   • Línea de terapia (primera, segunda, tercera o cuarta);
   • Régimen (especificar fármacos);
   • Fecha de inicio y fin del tratamiento;
   • Número de ciclos administrados;
   • Mejor respuesta en la línea (según RANO 2.0: enfermedad estable, respuesta parcial, respuesta completa, enfermedad progresiva);
   • Estado funcional ECOG antes del inicio de la línea;
   • Estado funcional ECOG después de la finalización de la línea;
   • Perfil de toxicidad en la línea (especificar tipo y grado, si está disponible);
   • Fecha de progresión en esta línea;
   • Método de tratamiento de la recurrencia después de esta línea (terapia farmacológica, cirugía, radioterapia o combinación)

Punto Final Primario - Supervivencia Global (OS): definida como el tiempo desde la fecha del diagnóstico inicial del tumor cerebral hasta la fecha de muerte por cualquier causa o último seguimiento (censurado).

Puntos Finales Secundarios:

• Supervivencia Libre de Progresión 1 (PFS1): definida como el tiempo desde el inicio de la quimiorradioterapia hasta la fecha de progresión intracraneal documentada según los criterios RANO 2.0. Los pacientes que procedieron directamente a la terapia farmacológica de primera línea sin evidencia de progresión serán censurados al inicio del tratamiento de primera línea.
• Supervivencia Libre de Progresión 2 (PFS2): definida como el tiempo desde el inicio de la terapia farmacológica de primera línea hasta la fecha de progresión intracraneal documentada según los criterios RANO 2.0. Los pacientes sin progresión documentada serán censurados en la fecha del último seguimiento instrumental (Resonancia Magnética (RM) o Tomografía por Emisión de Positrones-Tomografía Computarizada (PET-TC) con tirosina/metionina)
• Supervivencia Libre de Progresión 3 (PFS3): definida como el tiempo desde el inicio de la terapia farmacológica de segunda línea hasta la fecha de progresión intracraneal documentada según los criterios RANO 2.0. Los pacientes sin progresión documentada serán censurados en la fecha del último seguimiento instrumental (RM o PET-TC con tirosina/metionina)
• Supervivencia Libre de Progresión 4 (PFS4): definida como el tiempo desde el inicio de la terapia farmacológica de tercera línea hasta la fecha de progresión intracraneal documentada según los criterios RANO 2.0. Los pacientes sin progresión documentada serán censurados en la fecha del último seguimiento instrumental (RM o PET-TC con tirosina/metionina)
• Supervivencia Libre de Progresión 5 (PFS5): definida como el tiempo desde el inicio de la terapia farmacológica de cuarta línea hasta la fecha de progresión intracraneal documentada según los criterios RANO 2.0. Los pacientes sin progresión documentada serán censurados en la fecha del último seguimiento instrumental (RM o PET-TC con tirosina/metionina)

Análisis Estadístico

• Estadística Descriptiva. Las características demográficas, clínicas y moleculares basales se resumirán utilizando estadísticas descriptivas. Las variables categóricas se presentarán como frecuencias y porcentajes. Las variables continuas se presentarán como medianas con rangos intercuartílicos (IQR) o medias con desviaciones estándar (SD), según corresponda según la distribución de los datos. Para variables con datos faltantes sustanciales, se reportará la proporción de datos faltantes y se explorarán los patrones de datos faltantes.
• Análisis de Supervivencia. La supervivencia global (OS) y la supervivencia libre de progresión para cada línea de tratamiento (PFS1 a PFS5) se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. Se reportarán los tiempos de supervivencia mediana con los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). Las curvas de supervivencia se compararán entre subgrupos clínicamente relevantes utilizando la prueba de log-rank. Se realizarán análisis de subgrupos preespecificados basados en marcadores moleculares (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), modalidad de tratamiento (regímenes que contienen bevacizumab vs. quimioterapias sin bevacizumab), subtipo histológico (glioblastoma, astrocitoma anaplásico, xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico), extensión de la resección, modalidad de radioterapia, estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG), características radiológicas y síntomas neurológicos al diagnóstico.
• Análisis Multivariable. Para identificar factores pronósticos independientes asociados con OS y cada punto final PFS, se construirán modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox. Las variables se seleccionarán para su inclusión en los modelos multivariables basándose en relevancia clínica y cribado univariable (p < 0,10). Las covariables incluirán edad, sexo, estado funcional ECOG, marcadores moleculares (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), subtipo histológico, extensión de la resección, parámetros de radioterapia, régimen de tratamiento para cada línea y número de líneas de terapia recibidas. Los resultados se presentarán como razones de riesgo (HR) con IC del 95%.
• Análisis en Subgrupos Raros. Para pacientes con subtipos histológicos raros (xantoastrocitomas pleomórficos) y aquellos que albergan mutaciones BRAF recibiendo terapia dirigida, se realizarán análisis descriptivos. Dado el tamaño de muestra pequeño esperado, estos análisis serán principalmente exploratorios, presentándose datos individuales de pacientes y reportándose tiempos de supervivencia mediana con intervalo de confianza del 95% (IC) cuando sea factible.
• Software y Nivel de Significancia. Todos los análisis estadísticos se realizarán utilizando R (versión 4.0 o superior) y STATA 17.0. Un valor p bilateral < 0,05 se considerará estadísticamente significativo. No se aplicarán ajustes por comparaciones múltiples para análisis exploratorios, pero se considerarán para comparaciones de subgrupos preespecificadas.