Análise Abrangente dos Resultados da Quimioterapia e Terapia Dirigida em Gliomas Malignos Recorrentes (GLIOTARG)

Os gliomas malignos representam a categoria mais comum e agressiva de tumores cerebrais malignos primários em adultos. Apesar das abordagens de tratamento multimodal, o prognóstico para os doentes com gliomas de alto grau permanece desfavorável, com a grande maioria a desenvolver progressão ou recidiva da doença. Quando ocorre recidiva, as opções terapêuticas tornam-se limitadas e a sua eficácia é modesta. No glioblastoma recorrente, a sobrevivência livre de progressão (SLP) e a sobrevivência global (SG) são medidas em meses, enquanto nos astrocitomas anaplásicos (grau 3-4 da OMS), estes resultados também não ultrapassam um ano após a terapêutica de segunda linha.

Embora numerosos ensaios clínicos tenham investigado agentes específicos em populações selecionadas, os dados do mundo real (DMR) sobre o tratamento sequencial dos gliomas recorrentes em múltiplas linhas de terapia permanecem escassos. Por conceção, estes estudos frequentemente recrutam doentes altamente selecionados e podem não representar plenamente a população heterogénea e intensamente pré-tratada encontrada na prática clínica de rotina. Consequentemente, a eficácia comparativa dos diferentes regimes de quimioterapia – incluindo esquemas contendo bevacizumabe (por exemplo, com irinotecano), nitrosoureias e compostos de platina – à medida que são utilizados sequencialmente na segunda, terceira e linhas subsequentes não está bem estabelecida. Para o subgrupo raro de doentes com mutação BRAF, a terapia dirigida com inibidores BRAF ± MEK pode representar uma opção adicional, embora as evidências do mundo real no contexto recorrente permaneçam limitadas. Existe uma particular falta de evidências em larga escala do mundo real sobre o impacto cumulativo destas terapias sequenciais em resultados de longo prazo, como a sobrevivência global e a sobrevivência livre de progressão, ao longo de múltiplos episódios de tratamento.

O ensaio GLIOTARG é desenhado para colmatar esta lacuna de evidência. Este grande estudo de coorte observacional, retrospetivo e prospetivo, de centro único, visa fornecer uma análise abrangente dos padrões de tratamento e dos resultados clínicos numa coorte de aproximadamente 1000 doentes com gliomas malignos recorrentes tratados no N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology entre 2005 e 2025. Ao incluir apenas doentes com diagnósticos confirmados molecularmente de acordo com a classificação da OMS de 2021 (incluindo glioblastomas IDH-wildtype, astrocitomas IDH-mutante grau 3-4 e xantoastrocitomas pleomórficos grau 2-3), este estudo garante precisão diagnóstica e alinhamento com os padrões modernos de neuro-oncologia.

O objetivo primário é avaliar a sobrevivência global num cenário de prática clínica do mundo real. Os objetivos secundários incluem avaliar a sobrevivência livre de progressão de acordo com a modalidade de tratamento, começando com a quimiorradioterapia inicial (SLP1), seguida pela primeira linha (SLP2), segunda linha (SLP3) e linhas subsequentes de terapia farmacológica. O estudo irá comparar especificamente a eficácia dos regimes contendo bevacizumabe versus quimioterapias sem bevacizumabe, investigar o papel dos inibidores BRAF ± MEK em tumores com mutação BRAF e analisar os resultados em subtipos histológicos raros, como os xantoastrocitomas pleomórficos. O objetivo final é fornecer um algoritmo prático e baseado em evidências para orientar a sequenciação ótima da terapia farmacológica em gliomas malignos recorrentes, integrando fatores clínicos e moleculares.

O estudo irá agregar dados clínicos, patológicos e relacionados com o tratamento abrangentes de doentes diagnosticados com gliomas malignos recorrentes ao longo de um período de 20 anos (2005-2025). Os dados a serem recolhidos para cada doente incluirão:

1. Dados Demográficos e Características Basais:

   • Idade no diagnóstico inicial do tumor cerebral
   • Sexo (masculino/feminino)

2. Apresentação Clínica:

   • Sintomas neurológicos no diagnóstico (sintomático, assintomático, desconhecido)
   • Síndromes neurológicos no diagnóstico (sintomas cerebrais globais (cefaleia, náuseas, vómitos, tonturas), afásico, disártrico, piramidal, sensitivo, extrapiramidal, cerebelar/vestíbulo-atáxico, bulbar, pseudobulbar, paroxístico, cognitivo, tronco cerebral, visual, oclusivo, comportamental, desconhecido)
   • Estado funcional ECOG no diagnóstico (0-1, 2-3, desconhecido)
   • Características radiológicas no diagnóstico (presente/ausente/desconhecido): Doença multifocal, Envolvimento do corpo caloso, Edema perifocal, Efeito de massa, Síndrome de deslocação, Compressão ventricular (lateral, III, IV), Compressão do tronco cerebral, Hemorragia intratumoral, Necrose intratumoral, Hidrocefalia oclusiva, Destruição óssea, Herniação das amígdalas cerebelosas

3. Características do Tumor:

   • Subtipo histológico (glioblastomas, astrocitomas e xantoastrocitomas pleomórficos)
   • Grau do tumor (grau 3, 4 da OMS)

   • Diagnóstico molecular-genético (de acordo com a classificação da OMS 2021)

     • Estado IDH1 (mutante/wildtype, especificar mutação se aplicável);
     • Estado IDH2 (mutante/wildtype, especificar mutação se aplicável);
     • Estado da mutação BRAF (mutante/wildtype, especificar mutação se aplicável);
     • Estado da codeleção 1p/19q (presente/ausente);
     • Estado da metilação do promotor MGMT (metilado/não metilado).

4. Tratamento Inicial:

   • Intervenção neurocirúrgica (sim/não);
   • Extensão da ressecção (biópsia < 30%, parcial 30-75%, subtotal 75-90%, total grosseira > 90%);
   • Quimiorradioterapia (sim/não);
   • Modalidade de radioterapia (fracionamento convencional, hipofracionamento, radioterapia/radiocirurgia estereotáxica);
   • Dose por fração (Gy);
   • Dose total (Gy);
   • Temozolomida concomitante durante a radioterapia (sim/não);
   • Resposta à radioterapia (de acordo com RANO 2.0: doença estável, resposta parcial, resposta completa, doença progressiva);
   • Toxicidade da radioterapia: necrose por radiação (sim/não), aumento do edema perifocal (sim/não).

5. Detalhes da Terapia Farmacológica (para cada linha de tratamento):

   • Linha de terapia (primeira, segunda, terceira ou quarta);
   • Regime (especificar fármacos);
   • Data de início e fim do tratamento;
   • Número de ciclos administrados;
   • Melhor resposta na linha (de acordo com RANO 2.0: doença estável, resposta parcial, resposta completa, doença progressiva);
   • Estado funcional ECOG antes do início da linha;
   • Estado funcional ECOG após conclusão da linha;
   • Perfil de toxicidade na linha (especificar tipo e grau, se disponível);
   • Data de progressão nesta linha;
   • Método de tratamento da recidiva após esta linha (terapia farmacológica, cirurgia, radioterapia ou combinação)

Endpoint Primário - Sobrevivência Global (SG): definida como o tempo desde a data do diagnóstico inicial do tumor cerebral até à data de morte por qualquer causa ou último seguimento (censurado).

Endpoints Secundários:

• Sobrevivência Livre de Progressão 1 (SLP1): definida como o tempo desde o início da quimiorradioterapia até à data de progressão intracraniana documentada de acordo com os critérios RANO 2.0. Os doentes que prosseguiram diretamente para a terapia farmacológica de primeira linha sem evidência de progressão serão censurados no início do tratamento de primeira linha.
• Sobrevivência Livre de Progressão 2 (SLP2): definida como o tempo desde o início da terapia farmacológica de primeira linha até à data de progressão intracraniana documentada de acordo com os critérios RANO 2.0. Os doentes sem progressão documentada serão censurados na data do último seguimento instrumental (Ressonância Magnética (RM) ou Tomografia por Emissão de Positrões-Tomografia Computorizada (PET-TC) com tirosina/metionina)
• Sobrevivência Livre de Progressão 3 (SLP3): definida como o tempo desde o início da terapia farmacológica de segunda linha até à data de progressão intracraniana documentada de acordo com os critérios RANO 2.0. Os doentes sem progressão documentada serão censurados na data do último seguimento instrumental (RM ou PET-TC com tirosina/metionina)
• Sobrevivência Livre de Progressão 4 (SLP4): definida como o tempo desde o início da terapia farmacológica de terceira linha até à data de progressão intracraniana documentada de acordo com os critérios RANO 2.0. Os doentes sem progressão documentada serão censurados na data do último seguimento instrumental (RM ou PET-TC com tirosina/metionina)
• Sobrevivência Livre de Progressão 5 (SLP5): definida como o tempo desde o início da terapia farmacológica de quarta linha até à data de progressão intracraniana documentada de acordo com os critérios RANO 2.0. Os doentes sem progressão documentada serão censurados na data do último seguimento instrumental (RM ou PET-TC com tirosina/metionina)

Análise Estatística

• Estatística Descritiva. As características demográficas, clínicas e moleculares basais serão resumidas utilizando estatística descritiva. As variáveis categóricas serão apresentadas como frequências e percentagens. As variáveis contínuas serão apresentadas como medianas com intervalos interquartis (IIQ) ou médias com desvios padrão (DP), conforme apropriado com base na distribuição dos dados. Para variáveis com dados em falta substanciais, a proporção de dados em falta será reportada e os padrões de dados em falta serão explorados.
• Análise de Sobrevivência. A sobrevivência global (SG) e a sobrevivência livre de progressão para cada linha de tratamento (SLP1 a SLP5) serão estimadas utilizando o método de Kaplan-Meier. Os tempos medianos de sobrevivência com os correspondentes intervalos de confiança de 95% (IC) serão reportados. As curvas de sobrevivência serão comparadas entre subgrupos clinicamente relevantes utilizando o teste de log-rank. Análises de subgrupos pré-especificadas serão realizadas com base em marcadores moleculares (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), modalidade de tratamento (regimes contendo bevacizumabe vs. quimioterapias sem bevacizumabe), subtipo histológico (glioblastoma, astrocitoma anaplásico, xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico), extensão da ressecção, modalidade de radioterapia, estado funcional do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), características radiológicas e sintomas neurológicos no diagnóstico.
• Análise Multivariável. Para identificar fatores prognósticos independentes associados à SG e a cada endpoint de SLP, serão construídos modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox. As variáveis serão selecionadas para inclusão nos modelos multivariáveis com base na relevância clínica e na triagem univariável (p < 0,10). As covariáveis incluirão idade, sexo, estado funcional ECOG, marcadores moleculares (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), subtipo histológico, extensão da ressecção, parâmetros de radioterapia, regime de tratamento para cada linha e número de linhas de terapia recebidas. Os resultados serão apresentados como rácios de risco (RR) com IC 95%.
• Análises em Subgrupos Raros. Para doentes com subtipos histológicos raros (xantoastrocitomas pleomórficos) e para aqueles com mutações BRAF a receber terapia dirigida, serão realizadas análises descritivas. Dadas as dimensões amostrais pequenas esperadas, estas análises serão principalmente exploratórias, com dados individuais dos doentes apresentados e tempos medianos de sobrevivência reportados com intervalo de confiança de 95% (IC) quando viável.
• Software e Nível de Significância. Todas as análises estatísticas serão realizadas utilizando R (versão 4.0 ou superior) e STATA 17.0. Um valor de p bilateral < 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Ajustes para comparações múltiplas não serão aplicados para análises exploratórias, mas serão considerados para comparações de subgrupos pré-especificadas.