Комплексный анализ результатов химиотерапии и таргетной терапии при рецидивирующих злокачественных глиомах (GLIOTARG)

Злокачественные глиомы представляют наиболее распространенную и агрессивную категорию первичных злокачественных опухолей головного мозга у взрослых. Несмотря на мультимодальные подходы к лечению, прогноз для пациентов с глиомами высокой степени злокачественности остается неблагоприятным, причем подавляющее большинство в конечном итоге сталкивается с прогрессированием заболевания или рецидивом. При возникновении рецидива терапевтические возможности становятся ограниченными, а их эффективность — скромной. При рецидивирующей глиобластоме безрецидивная выживаемость (БРВ) и общая выживаемость (ОВ) измеряются месяцами, тогда как при анапластических астроцитомах (степень 3-4 по классификации ВОЗ) эти исходы аналогично не превышают одного года после терапии второй линии.

Хотя многочисленные клинические исследования изучали конкретные препараты в отобранных популяциях, реальные данные (RWD) о последовательном лечении рецидивирующих глиом в рамках нескольких линий терапии остаются скудными. По дизайну эти исследования часто включают тщательно отобранных пациентов и могут не полностью отражать гетерогенную, интенсивно предлеченную популяцию, встречающуюся в рутинной клинической практике. Следовательно, сравнительная эффективность различных режимов химиотерапии — включая схемы, содержащие бевацизумаб (например, с иринотеканом), нитрозомочевины и соединения платины — при их последовательном применении во второй, третьей и последующих линиях недостаточно установлена. Для редкой подгруппы пациентов с мутацией BRAF таргетная терапия ингибиторами BRAF ± MEK может представлять дополнительную опцию, хотя реальные доказательства в условиях рецидива остаются ограниченными. Особенно не хватает крупномасштабных реальных данных о кумулятивном влиянии этих последовательных терапий на долгосрочные исходы, такие как общая выживаемость и безрецидивная выживаемость в течение нескольких эпизодов лечения.

Исследование GLIOTARG предназначено для устранения этого пробела в доказательствах. Это крупное одноцентровое ретроспективно-проспективное обсервационное когортное исследование направлено на предоставление всестороннего анализа схем лечения и клинических исходов в когорте примерно из 1000 пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами, пролеченных в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина в период с 2005 по 2025 год. Включая только пациентов с молекулярно подтвержденными диагнозами согласно классификации ВОЗ 2021 года (включая глиобластомы с диким типом IDH, астроцитомы степени 3-4 с мутацией IDH и плеоморфные ксантоастроцитомы степени 2-3), это исследование обеспечивает диагностическую точность и соответствие современным нейроонкологическим стандартам.

Первичной целью является оценка общей выживаемости в условиях реальной клинической практики. Вторичные цели включают оценку безрецидивной выживаемости в зависимости от модальности лечения, начиная с начальной химиолучевой терапии (БРВ1), затем терапии первой линии (БРВ2), второй линии (БРВ3) и последующих линий лекарственной терапии. Исследование специально сравнит эффективность режимов, содержащих бевацизумаб, с химиотерапией без бевацизумаба, изучит роль ингибиторов BRAF ± MEK при опухолях с мутацией BRAF и проанализирует исходы при редких гистологических подтипах, таких как плеоморфные ксантоастроцитомы. Конечная цель — предоставить практический, основанный на доказательствах алгоритм для руководства оптимальным последовательным применением лекарственной терапии при рецидивирующих злокачественных глиомах, интегрируя клинические и молекулярные факторы.

Исследование объединит всесторонние клинические, патологические и связанные с лечением данные пациентов с диагнозом рецидивирующей злокачественной глиомы за 20-летний период (2005-2025). Данные, собираемые для каждого пациента, будут включать:

1. Демографические характеристики и исходные данные:

   • Возраст на момент первоначальной диагностики опухоли головного мозга
   • Пол (мужской/женский)

2. Клиническая картина:

   • Неврологические симптомы на момент диагностики (симптоматические, бессимптомные, неизвестно)
   • Неврологические синдромы на момент диагностики (общемозговые симптомы (головная боль, тошнота, рвота, головокружение), афатические, дизартрические, пирамидные, сенсорные, экстрапирамидные, мозжечково-вестибулоатаксические, бульбарные, псевдобульбарные, пароксизмальные, когнитивные, стволовые, зрительные, окклюзионные, поведенческие, неизвестно)
   • Статус работоспособности по шкале ECOG на момент диагностики (0-1, 2-3, неизвестно)
   • Рентгенологические особенности на момент диагностики (присутствуют/отсутствуют/неизвестно): Мультифокальное заболевание, Вовлечение мозолистого тела, Перифокальный отек, Объемный эффект, Синдром дислокации, Компрессия желудочков (боковые, III, IV), Компрессия ствола мозга, Внутриопухолевое кровоизлияние, Внутриопухолевый некроз, Окклюзионная гидроцефалия, Деструкция кости, Вклинение миндалин мозжечка

3. Характеристики опухоли:

   • Гистологический подтип (глиобластомы, астроцитомы и плеоморфные ксантоастроцитомы)
   • Степень злокачественности опухоли (степень 3, 4 по ВОЗ)

   • Молекулярно-генетический диагноз (согласно классификации ВОЗ 2021 года)

     • Статус IDH1 (мутантный/дикий тип, указать мутацию при наличии);
     • Статус IDH2 (мутантный/дикий тип, указать мутацию при наличии);
     • Статус мутации BRAF (мутантный/дикий тип, указать мутацию при наличии);
     • Статус кодeлеции 1p/19q (присутствует/отсутствует);
     • Статус метилирования промотера MGMT (метилированный/неметилированный).

4. Первоначальное лечение:

   • Нейрохирургическое вмешательство (да/нет);
   • Объем резекции (биопсия < 30%, частичная 30-75%, субтотальная 75-90%, тотальная > 90%);
   • Химиолучевая терапия (да/нет);
   • Модальность лучевой терапии (конвенциональное фракционирование, гипофракционирование, стереотаксическая радиотерапия/радиохирургия);
   • Доза за фракцию (Гр);
   • Суммарная доза (Гр);
   • Сопутствующий темозоломид во время лучевой терапии (да/нет);
   • Ответ на лучевую терапию (согласно RANO 2.0: стабилизация заболевания, частичный ответ, полный ответ, прогрессирование заболевания);
   • Токсичность лучевой терапии: радиационный некроз (да/нет), усиление перифокального отека (да/нет).

5. Детали лекарственной терапии (для каждой линии лечения):

   • Линия терапии (первая, вторая, третья или четвертая);
   • Режим (указать препараты);
   • Дата начала и окончания лечения;
   • Количество проведенных циклов;
   • Лучший ответ на линии (согласно RANO 2.0: стабилизация заболевания, частичный ответ, полный ответ, прогрессирование заболевания);
   • Статус работоспособности по шкале ECOG перед началом линии;
   • Статус работоспособности по шкале ECOG после завершения линии;
   • Профиль токсичности на линии (указать тип и степень, если доступно);
   • Дата прогрессирования на этой линии;
   • Метод лечения рецидива после этой линии (лекарственная терапия, хирургия, лучевая терапия или комбинация)

Первичная конечная точка — Общая выживаемость (ОВ): определяется как время от даты первоначальной диагностики опухоли головного мозга до даты смерти от любой причины или последнего наблюдения (цензурировано).

Вторичные конечные точки:

• Безрецидивная выживаемость 1 (БРВ1): определяется как время от начала химиолучевой терапии до даты документированного интракраниального прогрессирования согласно критериям RANO 2.0. Пациенты, которые перешли непосредственно к терапии первой линии без признаков прогрессирования, будут цензурированы на момент начала терапии первой линии.
• Безрецидивная выживаемость 2 (БРВ2): определяется как время от начала терапии первой линии до даты документированного интракраниального прогрессирования согласно критериям RANO 2.0. Пациенты без документированного прогрессирования будут цензурированы на дату последнего инструментального наблюдения (магнитно-резонансная томография (МРТ) или позитронно-эмиссионная томография-компьютерная томография (ПЭТ-КТ) с тирозином/метионином)
• Безрецидивная выживаемость 3 (БРВ3): определяется как время от начала терапии второй линии до даты документированного интракраниального прогрессирования согласно критериям RANO 2.0. Пациенты без документированного прогрессирования будут цензурированы на дату последнего инструментального наблюдения (МРТ или ПЭТ-КТ с тирозином/метионином)
• Безрецидивная выживаемость 4 (БРВ4): определяется как время от начала терапии третьей линии до даты документированного интракраниального прогрессирования согласно критериям RANO 2.0. Пациенты без документированного прогрессирования будут цензурированы на дату последнего инструментального наблюдения (МРТ или ПЭТ-КТ с тирозином/метионином)
• Безрецидивная выживаемость 5 (БРВ5): определяется как время от начала терапии четвертой линии до даты документированного интракраниального прогрессирования согласно критериям RANO 2.0. Пациенты без документированного прогрессирования будут цензурированы на дату последнего инструментального наблюдения (МРТ или ПЭТ-КТ с тирозином/метионином)

Статистический анализ

• Описательная статистика. Исходные демографические, клинические и молекулярные характеристики будут суммированы с использованием описательной статистики. Категориальные переменные будут представлены в виде частот и процентов. Непрерывные переменные будут представлены в виде медиан с межквартильными размахами (IQR) или средних значений со стандартными отклонениями (SD), в зависимости от распределения данных. Для переменных со значительным количеством пропущенных данных будет сообщена доля пропусков, и будут исследованы паттерны пропусков.
• Анализ выживаемости. Общая выживаемость (ОВ) и безрецидивная выживаемость для каждой линии лечения (БРВ1-БРВ5) будут оценены с использованием метода Каплана-Мейера. Будут представлены медианы времени выживания с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ). Кривые выживаемости будут сравниваться между клинически релевантными подгруппами с использованием лог-рангового критерия. Будут выполнены предварительно заданные анализы подгрупп на основе молекулярных маркеров (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), модальности лечения (режимы, содержащие бевацизумаб, против химиотерапии без бевацизумаба), гистологического подтипа (глиобластома, анапластическая астроцитома, анапластическая плеоморфная ксантоастроцитома), объема резекции, модальности лучевой терапии, статуса работоспособности по шкале ECOG, рентгенологических особенностей и неврологических симптомов на момент диагностики.
• Многомерный анализ. Для выявления независимых прогностических факторов, связанных с ОВ и каждой конечной точкой БРВ, будут построены модели пропорциональных рисков Кокса. Переменные будут отобраны для включения в многомерные модели на основе клинической релевантности и однофакторного скрининга (p < 0.10). Ковариаты будут включать возраст, пол, статус работоспособности по шкале ECOG, молекулярные маркеры (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), гистологический подтип, объем резекции, параметры лучевой терапии, режим лечения для каждой линии и количество полученных линий терапии. Результаты будут представлены в виде отношений рисков (ОР) с 95% ДИ.
• Анализы в редких подгруппах. Для пациентов с редкими гистологическими подтипами (плеоморфные ксантоастроцитомы) и тех, у кого есть мутации BRAF, получающих таргетную терапию, будут выполнены описательные анализы. Учитывая ожидаемые небольшие размеры выборки, эти анализы будут в основном разведочными, с представлением индивидуальных данных пациентов и сообщением медиан времени выживания с 95% доверительным интервалом (ДИ), где это возможно.
• Программное обеспечение и уровень значимости. Все статистические анализы будут выполнены с использованием R (версия 4.0 или выше) и STATA 17.0. Двустороннее p-значение < 0.05 будет считаться статистически значимым. Коррекция на множественные сравнения не будет применяться для разведочных анализов, но будет рассмотрена для предварительно заданных сравнений подгрупп.