Kompleksowa analiza wyników chemioterapii i terapii celowanej w nawrotowych złośliwych glejakach (GLIOTARG)

Złośliwe glejaki stanowią najczęstszą i najbardziej agresywną kategorię pierwotnych złośliwych guzów mózgu u dorosłych. Pomimo wielomodalnych podejść terapeutycznych, rokowanie dla pacjentów z glejakami wysokiego stopnia złośliwości pozostaje złe, przy czym zdecydowana większość ostatecznie rozwija progresję choroby lub jej nawrót. Gdy dochodzi do nawrotu, opcje terapeutyczne stają się ograniczone, a ich skuteczność jest umiarkowana. W nawrotowym glejaku wielopostaciowym czas przeżycia wolny od progresji (PFS) i całkowity czas przeżycia (OS) mierzone są w miesiącach, podczas gdy w anaplastycznych gwiaździakach (stopień WHO 3-4) te wyniki podobnie nie przekraczają jednego roku po leczeniu drugiej linii.

Podczas gdy liczne badania kliniczne badały określone leki w wybranych populacjach, dane z praktyki klinicznej (RWD) dotyczące sekwencyjnego leczenia nawrotowych glejaków w wielu liniach terapii pozostają skąpe. Z założenia, te badania często rekrutują wysoce wyselekcjonowanych pacjentów i mogą nie w pełni reprezentować heterogeniczną, intensywnie wcześniej leczoną populację spotykaną w rutynowej praktyce klinicznej. W konsekwencji, porównawcza skuteczność różnych schematów chemioterapii – w tym schematów zawierających bewacizumab (np. z irynotekanem), nitrozomoczników i związków platyny – w miarę jak są one stosowane sekwencyjnie w drugiej, trzeciej i kolejnych liniach, nie jest dobrze ustalona. Dla rzadkiej podgrupy pacjentów posiadających mutację BRAF, terapia celowana z inhibitorami BRAF ± MEK może stanowić dodatkową opcję, choć dowody z praktyki klinicznej w warunkach nawrotu pozostają ograniczone. Szczególnie brakuje szerokich dowodów z praktyki klinicznej dotyczących skumulowanego wpływu tych terapii sekwencyjnych na długoterminowe wyniki, takie jak całkowite przeżycie i przeżycie wolne od progresji w wielu epizodach leczenia.

Badanie GLIOTARG zostało zaprojektowane, aby wypełnić tę lukę dowodową. To duże, jednoośrodkowe, retrospektywne i prospektywne badanie kohortowe obserwacyjne ma na celu zapewnienie kompleksowej analizy wzorców leczenia i wyników klinicznych w kohorcie około 1000 pacjentów z nawrotowymi złośliwymi glejakami leczonych w Narodowym Centrum Badań Medycznych Onkologii im. N.N. Błochina w latach 2005-2025. Poprzez włączenie tylko pacjentów z molekularnie potwierdzonymi diagnozami zgodnie z klasyfikacją WHO 2021 (w tym glejaków wielopostaciowych typu IDH-dziki, gwiaździaków z mutacją IDH stopnia 3-4 oraz pleomorficznych ksantoastrocytów stopnia 2-3), to badanie zapewnia precyzję diagnostyczną i zgodność z nowoczesnymi standardami neuroonkologicznymi.

Głównym celem jest ocena całkowitego przeżycia w warunkach realnej praktyki klinicznej. Cele drugorzędne obejmują ocenę przeżycia wolnego od progresji według modalności leczenia, zaczynając od początkowej radiochemioterapii (PFS1), następnie terapii lekowej pierwszej linii (PFS2), drugiej linii (PFS3) i kolejnych linii. Badanie szczególnie porówna skuteczność schematów zawierających bewacizumab versus chemioterapii bez bewacizumabu, zbada rolę inhibitorów BRAF ± MEK w guzach z mutacją BRAF oraz przeanalizuje wyniki w rzadkich podtypach histologicznych, takich jak pleomorficzne ksantoastrocyty. Ostatecznym celem jest dostarczenie praktycznego, opartego na dowodach algorytmu do kierowania optymalnym sekwencjonowaniem terapii lekowej w nawrotowych złośliwych glejakach, integrującego czynniki kliniczne i molekularne.

Badanie zgromadzi kompleksowe dane kliniczne, patologiczne i związane z leczeniem od pacjentów z rozpoznaniem nawrotowych złośliwych glejaków z okresu 20 lat (2005-2025). Dane do zebrania dla każdego pacjenta będą obejmować:

1. Dane demograficzne i cechy wyjściowe:

   • Wiek w momencie początkowej diagnozy guza mózgu
   • Płeć (mężczyzna/kobieta)

2. Obraz kliniczny:

   • Objawy neurologiczne przy rozpoznaniu (objawowe, bezobjawowe, nieznane)
   • Zespoły neurologiczne przy rozpoznaniu (objawy mózgowe ogólne (ból głowy, nudności, wymioty, zawroty głowy), afatyczne, dysartryczne, piramidowe, czuciowe, pozapiramidowe, móżdżkowo-przedsionkowo-ataktyczne, opuszkowe, rzekomoopuszkowe, napadowe, poznawcze, pniowe, wzrokowe, niedrożnościowe, behawioralne, nieznane)
   • Stan sprawności ECOG przy rozpoznaniu (0-1, 2-3, nieznany)
   • Cechy radiologiczne przy rozpoznaniu (obecne/nieobecne/nieznane): Choroba wieloogniskowa, zajęcie ciała modzelowatego, Obrzęk okołogniskowy, Efekt masy, Zespół przemieszczenia, Kompresja komór (boczna, III, IV), Kompresja pnia mózgu, Krwotok śródtkankowy, Martwica śródtkankowa, Wodogłowie niedrożnościowe, Destrukcja kości, Przepuklina migdałków móżdżku

3. Cechy guza:

   • Podtyp histologiczny (glejaki wielopostaciowe, gwiaździaki i pleomorficzne ksantoastrocyty)
   • Stopień złośliwości guza (stopień WHO 3, 4)

   • Diagnoza molekularno-genetyczna (zgodnie z klasyfikacją WHO 2021)

     • Status IDH1 (mutant/dziki, podać mutację jeśli dotyczy);
     • Status IDH2 (mutant/dziki, podać mutację jeśli dotyczy);
     • Status mutacji BRAF (mutant/dziki, podać mutację jeśli dotyczy);
     • Status kodelecji 1p/19q (obecna/nieobecna);
     • Status metylacji promotora MGMT (zmetylowany/niezmetylowany).

4. Leczenie początkowe:

   • Interwencja neurochirurgiczna (tak/nie);
   • Stopień resekcji (biopsja < 30%, częściowa 30-75%, prawie całkowita 75-90%, całkowita makroskopowo > 90%);
   • Radiochemioterapia (tak/nie);
   • Modalność radioterapii (konwencjonalna frakcjonowana, hipofrakcjonowana, stereotaktyczna radioterapia/radiochirurgia);
   • Dawka na frakcję (Gy);
   • Dawka całkowita (Gy);
   • Jednoczesna temozolomid podczas radioterapii (tak/nie);
   • Odpowiedź na radioterapię (zgodnie z RANO 2.0: stabilizacja choroby, częściowa odpowiedź, całkowita odpowiedź, progresja choroby);
   • Toksyczność radioterapii: martwica popromienna (tak/nie), zwiększony obrzęk okołogniskowy (tak/nie).

5. Szczegóły terapii lekowej (dla każdej linii leczenia):

   • Linia terapii (pierwsza, druga, trzecia lub czwarta);
   • Schemat (określić leki);
   • Data rozpoczęcia i zakończenia leczenia;
   • Liczba podanych cykli;
   • Najlepsza odpowiedź w linii (zgodnie z RANO 2.0: stabilizacja choroby, częściowa odpowiedź, całkowita odpowiedź, progresja choroby);
   • Stan sprawności ECOG przed rozpoczęciem linii;
   • Stan sprawności ECOG po zakończeniu linii;
   • Profil toksyczności w linii (określić rodzaj i stopień, jeśli dostępne);
   • Data progresji w tej linii;
   • Metoda leczenia nawrotu po tej linii (terapia lekowa, chirurgia, radioterapia lub kombinacja)

Punkt końcowy pierwszorzędowy – Całkowite przeżycie (OS): zdefiniowane jako czas od daty początkowej diagnozy guza mózgu do daty śmierci z jakiejkolwiek przyczyny lub ostatniej obserwacji (ocenzurowany).

Punkty końcowe drugorzędowe:

• Przeżycie wolne od progresji 1 (PFS1): zdefiniowane jako czas od rozpoczęcia radiochemioterapii do daty udokumentowanej progresji wewnątrzczaszkowej według kryteriów RANO 2.0. Pacjenci, którzy przeszli bezpośrednio do terapii lekowej pierwszej linii bez dowodu progresji, będą ocenzurowani na początku leczenia pierwszej linii.
• Przeżycie wolne od progresji 2 (PFS2): zdefiniowane jako czas od rozpoczęcia terapii lekowej pierwszej linii do daty udokumentowanej progresji wewnątrzczaszkowej według kryteriów RANO 2.0. Pacjenci bez udokumentowanej progresji będą ocenzurowani w dniu ostatniej instrumentalnej obserwacji (rezonans magnetyczny (MRI) lub pozytonowa tomografia emisyjna-tomografia komputerowa (PET-CT) z tyrozyną/metioniną)
• Przeżycie wolne od progresji 3 (PFS3): zdefiniowane jako czas od rozpoczęcia terapii lekowej drugiej linii do daty udokumentowanej progresji wewnątrzczaszkowej według kryteriów RANO 2.0. Pacjenci bez udokumentowanej progresji będą ocenzurowani w dniu ostatniej instrumentalnej obserwacji (MRI lub PET-CT z tyrozyną/metioniną)
• Przeżycie wolne od progresji 4 (PFS4): zdefiniowane jako czas od rozpoczęcia terapii lekowej trzeciej linii do daty udokumentowanej progresji wewnątrzczaszkowej według kryteriów RANO 2.0. Pacjenci bez udokumentowanej progresji będą ocenzurowani w dniu ostatniej instrumentalnej obserwacji (MRI lub PET-CT z tyrozyną/metioniną)
• Przeżycie wolne od progresji 5 (PFS5): zdefiniowane jako czas od rozpoczęcia terapii lekowej czwartej linii do daty udokumentowanej progresji wewnątrzczaszkowej według kryteriów RANO 2.0. Pacjenci bez udokumentowanej progresji będą ocenzurowani w dniu ostatniej instrumentalnej obserwacji (MRI lub PET-CT z tyrozyną/metioniną)

Analiza statystyczna

• Statystyki opisowe. Wyjściowe cechy demograficzne, kliniczne i molekularne zostaną podsumowane za pomocą statystyk opisowych. Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako częstości i procenty. Zmienne ciągłe zostaną przedstawione jako mediany z przedziałami międzykwartylowymi (IQR) lub średnie z odchyleniami standardowymi (SD), odpowiednio w oparciu o rozkład danych. Dla zmiennych z istotnymi brakującymi danymi, proporcja braków zostanie zgłoszona, a wzorce braków zostaną zbadane.
• Analiza przeżycia. Całkowite przeżycie (OS) i przeżycie wolne od progresji dla każdej linii leczenia (PFS1 do PFS5) zostaną oszacowane metodą Kaplana-Meiera. Zostaną zgłoszone mediany czasu przeżycia z odpowiadającymi 95% przedziałami ufności (CI). Krzywe przeżycia zostaną porównane między klinicznie istotnymi podgrupami za pomocą testu log-rank. Zostaną przeprowadzone wcześniej określone analizy podgrup w oparciu o markery molekularne (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), modalność leczenia (schematy zawierające bewacizumab vs. chemioterapie bez bewacizumabu), podtyp histologiczny (glejak wielopostaciowy, anaplastyczny gwiaździak, anaplastyczny pleomorficzny ksantoastrocytoma), stopień resekcji, modalność radioterapii, stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), cechy radiologiczne i objawy neurologiczne przy rozpoznaniu.
• Analiza wieloczynnikowa. W celu zidentyfikowania niezależnych czynników prognostycznych związanych z OS i każdym punktem końcowym PFS, zostaną skonstruowane modele regresji proporcjonalnych hazardów Coxa. Zmienne zostaną wybrane do włączenia do modeli wieloczynnikowych w oparciu o istotność kliniczną i wstępne badanie jednoczynnikowe (p < 0,10). Kowariancje będą obejmować wiek, płeć, stan sprawności ECOG, markery molekularne (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), podtyp histologiczny, stopień resekcji, parametry radioterapii, schemat leczenia dla każdej linii oraz liczbę otrzymanych linii terapii. Wyniki zostaną przedstawione jako wskaźniki hazardu (HR) z 95% CI.
• Analizy w rzadkich podgrupach. Dla pacjentów z rzadkimi podtypami histologicznymi (pleomorficzne ksantoastrocyty) oraz tych posiadających mutacje BRAF otrzymujących terapię celowaną, zostaną przeprowadzone analizy opisowe. Z uwagi na oczekiwane małe liczebności prób, te analizy będą głównie eksploracyjne, z przedstawieniem danych indywidualnych pacjentów i zgłoszeniem median czasu przeżycia z 95% przedziałem ufności (CI) tam, gdzie to możliwe.
• Oprogramowanie i poziom istotności. Wszystkie analizy statystyczne zostaną wykonane przy użyciu R (wersja 4.0 lub wyższa) i STATA 17.0. Dwustronna wartość p < 0,05 będzie uważana za statystycznie istotną. Korekty dla wielokrotnych porównań nie będą stosowane dla analiz eksploracyjnych, ale będą rozważane dla wcześniej określonych porównań podgrup.