Analisi Completa dei Risultati della Chemioterapia e della Terapia Mirata nei Gliomi Maligni Ricorrenti (GLIOTARG)

I gliomi maligni rappresentano la categoria più comune e aggressiva di tumori cerebrali maligni primari negli adulti. Nonostante approcci terapeutici multimodali, la prognosi per i pazienti con gliomi di alto grado rimane scarsa, con la stragrande maggioranza che sviluppa progressione della malattia o recidiva. Quando si verifica una recidiva, le opzioni terapeutiche diventano limitate e la loro efficacia modesta. Nel glioblastoma recidivante, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS) sono misurate in mesi, mentre negli astrocitomi anaplastici (grado WHO 3-4), questi esiti analogamente non si estendono oltre un anno dopo la terapia di seconda linea.

Sebbene numerosi studi clinici abbiano indagato specifici agenti in popolazioni selezionate, i dati del mondo reale (RWD) sul trattamento sequenziale dei gliomi recidivanti attraverso più linee di terapia rimangono scarsi. Per progettazione, questi studi spesso arruolano pazienti altamente selezionati e potrebbero non rappresentare pienamente la popolazione eterogenea e fortemente pretrattata incontrata nella pratica clinica di routine. Di conseguenza, l'efficacia comparativa di diversi regimi chemioterapici - inclusi schemi contenenti bevacizumab (ad esempio, con irinotecan), nitrosouree e composti di platino - così come vengono utilizzati sequenzialmente nella seconda, terza e successive linee non è ben stabilita. Per il raro sottogruppo di pazienti portatori di una mutazione BRAF, la terapia mirata con inibitori BRAF ± MEK può rappresentare un'opzione aggiuntiva, sebbene le evidenze del mondo reale nel contesto recidivante rimangano limitate. C'è una particolare carenza di evidenze su larga scala, del mondo reale, sull'impatto cumulativo di queste terapie sequenziali sugli esiti a lungo termine come la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione attraverso più episodi di trattamento.

Lo studio GLIOTARG è progettato per colmare questa lacuna di evidenze. Questo ampio studio di coorte osservazionale retrospettivo e prospettico, monocentrico, mira a fornire un'analisi completa dei modelli di trattamento e degli esiti clinici in una coorte di circa 1000 pazienti con gliomi maligni recidivanti trattati presso il Centro Nazionale di Ricerca Medica di Oncologia N.N. Blokhin tra il 2005 e il 2025. Includendo solo pazienti con diagnosi confermate molecolarmente secondo la classificazione WHO 2021 (inclusi glioblastomi IDH-wildtype, astrocitomi IDH-mutanti grado 3-4 e xantoastrocitomi pleomorfi grado 2-3), questo studio garantisce precisione diagnostica e allineamento con gli standard moderni di neuro-oncologia.

L'obiettivo primario è valutare la sopravvivenza globale in un contesto di pratica clinica del mondo reale. Gli obiettivi secondari includono la valutazione della sopravvivenza libera da progressione in base alla modalità di trattamento, iniziando con la chemioradioterapia iniziale (PFS1), seguita dalla terapia farmacologica di prima linea (PFS2), di seconda linea (PFS3) e delle linee successive. Lo studio confronterà specificamente l'efficacia dei regimi contenenti bevacizumab rispetto alle chemioterapie non contenenti bevacizumab, indagherà il ruolo degli inibitori BRAF ± MEK nei tumori BRAF-mutati e analizzerà gli esiti nei sottotipi istologici rari come gli xantoastrocitomi pleomorfi. L'obiettivo finale è fornire un algoritmo pratico, basato sull'evidenza, per guidare la sequenza ottimale della terapia farmacologica nei gliomi maligni recidivanti, integrando fattori clinici e molecolari.

Lo studio aggregherà dati clinici, patologici e relativi al trattamento completi da pazienti diagnosticati con gliomi maligni recidivanti in un periodo di 20 anni (2005-2025). I dati da raccogliere per ciascun paziente includeranno:

1. Dati demografici e caratteristiche basali:

   • Età alla diagnosi iniziale del tumore cerebrale
   • Sesso (maschio/femmina)

2. Presentazione clinica:

   • Sintomi neurologici alla diagnosi (sintomatico, asintomatico, sconosciuto)
   • Sindromi neurologiche alla diagnosi (sintomi cerebrali globali (cefalea, nausea, vomito, vertigini), afasici, disartrici, piramidali, sensoriali, extrapiramidali, cerebellari/vestibolo-ataxici, bulbari, pseudobulbari, parossistici, cognitivi, del tronco encefalico, visivi, occlusivi, comportamentali, sconosciuti)
   • Stato di performance ECOG alla diagnosi (0-1, 2-3, sconosciuto)
   • Caratteristiche radiologiche alla diagnosi (presenti/assenti/sconosciute): Malattia multifocale, Coinvolgimento del corpo calloso, Edema perifocale, Effetto massa, Sindrome di dislocazione, Compressione ventricolare (laterale, III, IV), Compressione del tronco encefalico, Emorragia intratumorale, Necrosi intratumorale, Idrocefalo occlusivo, Distruzione ossea, Erniazione delle tonsille cerebellari

3. Caratteristiche del tumore:

   • Sottotipo istologico (glioblastomi, astrocitomi e xantoastrocitomi pleomorfi)
   • Grado del tumore (grado WHO 3, 4)

   • Diagnosi molecolare-genetica (secondo classificazione WHO 2021)

     • Stato IDH1 (mutato/wildtype, specificare mutazione se applicabile);
     • Stato IDH2 (mutato/wildtype, specificare mutazione se applicabile);
     • Stato di mutazione BRAF (mutato/wildtype, specificare mutazione se applicabile);
     • Stato di codelezione 1p/19q (presente/assente);
     • Stato di metilazione del promotore MGMT (metilato/non metilato).

4. Trattamento iniziale:

   • Intervento neurochirurgico (sì/no);
   • Estensione della resezione (biopsia < 30%, parziale 30-75%, subtotale 75-90%, totale > 90%);
   • Chemioradioterapia (sì/no);
   • Modalità di radioterapia (frazionamento convenzionale, ipofrazionamento, radioterapia/radiochirurgia stereotassica);
   • Dose per frazione (Gy);
   • Dose totale (Gy);
   • Temozolomide concomitante durante la radioterapia (sì/no);
   • Risposta alla radioterapia (secondo RANO 2.0: malattia stabile, risposta parziale, risposta completa, malattia progressiva);
   • Tossicità della radioterapia: necrosi da radiazione (sì/no), aumento dell'edema perifocale (sì/no).

5. Dettagli della terapia farmacologica (per ciascuna linea di trattamento):

   • Linea di terapia (prima, seconda, terza o quarta);
   • Regime (specificare farmaci);
   • Data di inizio e fine del trattamento;
   • Numero di cicli somministrati;
   • Migliore risposta sulla linea (secondo RANO 2.0: malattia stabile, risposta parziale, risposta completa, malattia progressiva);
   • Stato di performance ECOG prima dell'inizio della linea;
   • Stato di performance ECOG dopo il completamento della linea;
   • Profilo di tossicità sulla linea (specificare tipo e grado, se disponibile);
   • Data di progressione su questa linea;
   • Metodo di trattamento della recidiva dopo questa linea (terapia farmacologica, chirurgia, radioterapia o combinazione)

Endpoint primario - Sopravvivenza globale (OS): definita come il tempo dalla data della diagnosi iniziale del tumore cerebrale alla data di morte per qualsiasi causa o ultimo follow-up (censurato).

Endpoint secondari:

• Sopravvivenza libera da progressione 1 (PFS1): definita come il tempo dall'inizio della chemioradioterapia alla data di progressione intracranica documentata secondo i criteri RANO 2.0. I pazienti che sono passati direttamente alla terapia farmacologica di prima linea senza evidenza di progressione saranno censurati all'inizio del trattamento di prima linea.
• Sopravvivenza libera da progressione 2 (PFS2): definita come il tempo dall'inizio della terapia farmacologica di prima linea alla data di progressione intracranica documentata secondo i criteri RANO 2.0. I pazienti senza progressione documentata saranno censurati alla data dell'ultimo follow-up strumentale (Risonanza Magnetica (MRI) o Tomografia a Emissione di Positroni-Tomografia Computerizzata (PET-CT) con tirosina/metionina)
• Sopravvivenza libera da progressione 3 (PFS3): definita come il tempo dall'inizio della terapia farmacologica di seconda linea alla data di progressione intracranica documentata secondo i criteri RANO 2.0. I pazienti senza progressione documentata saranno censurati alla data dell'ultimo follow-up strumentale (MRI o PET-CT con tirosina/metionina)
• Sopravvivenza libera da progressione 4 (PFS4): definita come il tempo dall'inizio della terapia farmacologica di terza linea alla data di progressione intracranica documentata secondo i criteri RANO 2.0. I pazienti senza progressione documentata saranno censurati alla data dell'ultimo follow-up strumentale (MRI o PET-CT con tirosina/metionina)
• Sopravvivenza libera da progressione 5 (PFS5): definita come il tempo dall'inizio della terapia farmacologica di quarta linea alla data di progressione intracranica documentata secondo i criteri RANO 2.0. I pazienti senza progressione documentata saranno censurati alla data dell'ultimo follow-up strumentale (MRI o PET-CT con tirosina/metionina)

Analisi statistica

• Statistiche descrittive. Le caratteristiche demografiche, cliniche e molecolari basali saranno riassunte utilizzando statistiche descrittive. Le variabili categoriche saranno presentate come frequenze e percentuali. Le variabili continue saranno presentate come mediane con intervalli interquartili (IQR) o medie con deviazioni standard (SD), come appropriato in base alla distribuzione dei dati. Per variabili con dati mancanti sostanziali, sarà riportata la proporzione di mancanza e i pattern di mancanza saranno esplorati.
• Analisi di sopravvivenza. La sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione per ciascuna linea di trattamento (da PFS1 a PFS5) saranno stimate utilizzando il metodo di Kaplan-Meier. Saranno riportati i tempi di sopravvivenza mediana con corrispondenti intervalli di confidenza al 95% (CI). Le curve di sopravvivenza saranno confrontate tra sottogruppi clinicamente rilevanti utilizzando il test del log-rank. Saranno eseguite analisi di sottogruppo pre-specificate basate su marcatori molecolari (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), modalità di trattamento (regimi contenenti bevacizumab vs. chemioterapie non contenenti bevacizumab), sottotipo istologico (glioblastoma, astrocitoma anaplastico, xantoastrocitoma pleomorfo anaplastico), estensione della resezione, modalità di radioterapia, stato di performance del Gruppo Cooperativo di Oncologia Orientale (ECOG), caratteristiche radiologiche e sintomi neurologici alla diagnosi.
• Analisi multivariabile. Per identificare fattori prognostici indipendenti associati con OS e ciascun endpoint PFS, saranno costruiti modelli di regressione dei rischi proporzionali di Cox. Le variabili saranno selezionate per l'inclusione nei modelli multivariabili in base alla rilevanza clinica e allo screening univariabile (p < 0.10). I covariati includeranno età, sesso, stato di performance ECOG, marcatori molecolari (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), sottotipo istologico, estensione della resezione, parametri di radioterapia, regime di trattamento per ciascuna linea e numero di linee di terapia ricevute. I risultati saranno presentati come rapporti di rischio (HR) con CI al 95%.
• Analisi in sottogruppi rari. Per pazienti con sottotipi istologici rari (xantoastrocitomi pleomorfi) e quelli portatori di mutazioni BRAF che ricevono terapia mirata, saranno eseguite analisi descrittive. Data l'attesa piccola dimensione del campione, queste analisi saranno principalmente esplorative, con dati individuali del paziente presentati e tempi di sopravvivenza mediana riportati con intervallo di confidenza al 95% (CI) dove fattibile.
• Software e livello di significatività. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando R (versione 4.0 o superiore) e STATA 17.0. Un valore p bilaterale < 0.05 sarà considerato statisticamente significativo. Aggiustamenti per confronti multipli non saranno applicati per analisi esplorative ma saranno considerati per confronti di sottogruppo pre-specificati.