Umfassende Analyse der Ergebnisse von Chemotherapie und zielgerichteter Therapie bei rezidivierenden malignen Gliomen (GLIOTARG)

Maligne Gliome stellen die häufigste und aggressivste Kategorie primärer maligner Hirntumoren bei Erwachsenen dar. Trotz multimodaler Behandlungsansätze bleibt die Prognose für Patienten mit hochgradigen Gliomen schlecht, wobei die überwiegende Mehrheit letztendlich ein Fortschreiten oder ein Wiederauftreten der Erkrankung entwickelt. Bei einem Wiederauftreten sind die therapeutischen Optionen begrenzt und ihre Wirksamkeit bescheiden. Bei rezidivierendem Glioblastom werden das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) in Monaten gemessen, während bei anaplastischen Astrozytomen (WHO-Grad 3-4) diese Ergebnisse ebenfalls nicht über ein Jahr nach Zweitlinientherapie hinausgehen.

Während zahlreiche klinische Studien spezifische Wirkstoffe in ausgewählten Populationen untersucht haben, bleiben reale Daten (RWD) zur sequenziellen Behandlung rezidivierender Gliome über mehrere Therapielinien hinweg rar. Aufgrund ihres Designs rekrutieren diese Studien oft hochselektierte Patienten und repräsentieren möglicherweise nicht vollständig die heterogene, intensiv vorbehandelte Population, die in der routinemäßigen klinischen Praxis angetroffen wird. Folglich ist die vergleichende Wirksamkeit verschiedener Chemotherapieregime – einschließlich bevacizumabhaltiger Schemata (z.B. mit Irinotecan), Nitrosoharnstoffe und Platinverbindungen –, wie sie sequenziell in der zweiten, dritten und weiteren Linien eingesetzt werden, nicht gut etabliert. Für die seltene Untergruppe von Patienten mit einer BRAF-Mutation kann eine zielgerichtete Therapie mit BRAF ± MEK-Inhibitoren eine zusätzliche Option darstellen, obwohl die reale Evidenz im rezidivierenden Setting weiterhin begrenzt bleibt. Es fehlt insbesondere an groß angelegten, realen Evidenzen zur kumulativen Wirkung dieser sequenziellen Therapien auf Langzeitergebnisse wie Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben über mehrere Behandlungsepisoden hinweg.

Die GLIOTARG-Studie ist darauf ausgelegt, diese Evidenzlücke zu schließen. Diese große, monozentrische, retrospektive und prospektive Beobachtungskohortenstudie zielt darauf ab, eine umfassende Analyse der Behandlungsmuster und klinischen Ergebnisse in einer Kohorte von etwa 1000 Patienten mit rezidivierenden malignen Gliomen zu liefern, die zwischen 2005 und 2025 im N.N. Blokhin Nationalen Medizinischen Forschungszentrum für Onkologie behandelt wurden. Indem nur Patienten mit molekular bestätigten Diagnosen gemäß der WHO-Klassifikation 2021 (einschließlich IDH-wildtyp Glioblastome, IDH-mutierte Astrozytome Grad 3-4 und pleomorphe Xanthoastrozytome Grad 2-3) eingeschlossen werden, gewährleistet diese Studie diagnostische Präzision und Übereinstimmung mit modernen neuroonkologischen Standards.

Das primäre Ziel ist die Bewertung des Gesamtüberlebens in einem realen klinischen Praxisumfeld. Sekundäre Ziele umfassen die Bewertung des progressionsfreien Überlebens gemäß Behandlungsmodalität, beginnend mit der initialen Chemoradiotherapie (PFS1), gefolgt von Erstlinien- (PFS2), Zweitlinien- (PFS3) und nachfolgenden Linien der medikamentösen Therapie. Die Studie wird speziell die Wirksamkeit von bevacizumabhaltigen Regimen gegenüber nicht-bevacizumabhaltigen Chemotherapien vergleichen, die Rolle von BRAF ± MEK-Inhibitoren bei BRAF-mutierten Tumoren untersuchen und Ergebnisse bei seltenen histologischen Subtypen wie pleomorphen Xanthoastrozytomen analysieren. Das ultimative Ziel ist die Bereitstellung eines praktischen, evidenzbasierten Algorithmus zur Anleitung der optimalen Sequenzierung der medikamentösen Therapie bei rezidivierenden malignen Gliomen unter Integration klinischer und molekularer Faktoren.

Die Studie wird umfassende klinische, pathologische und behandlungsbezogene Daten von Patienten, bei denen rezidivierende maligne Gliome über einen Zeitraum von 20 Jahren (2005-2025) diagnostiziert wurden, zusammenführen. Für jeden Patienten zu erhebende Daten umfassen:

1. Demografische und Basischarakteristika:

   • Alter bei initialer Hirntumordiagnose
   • Geschlecht (männlich/weiblich)

2. Klinische Präsentation:

   • Neurologische Symptome bei Diagnose (symptomatisch, asymptomatisch, unbekannt)
   • Neurologische Syndrome bei Diagnose (globale zerebrale Symptome (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Schwindel), aphasisch, dysarthrisch, pyramidal, sensorisch, extrapyramidal, zerebellär/vestibulo-ataxisch, bulbar, pseudobulbar, paroxysmal, kognitiv, Hirnstamm, visuell, okklusiv, verhaltensbezogen, unbekannt)
   • ECOG-Leistungsstatus bei Diagnose (0-1, 2-3, unbekannt)
   • Radiologische Merkmale bei Diagnose (vorhanden/abwesend/unbekannt): Multifokale Erkrankung, Corpus callosum-Beteiligung, Perifokales Ödem, Masseneffekt, Dislokationssyndrom, Ventrikelkompression (lateral, III, IV), Hirnstammkompression, Intratumorale Blutung, Intratumorale Nekrose, Okklusiver Hydrozephalus, Knochendestruktion, Kleinhirntonsillenherniation

3. Tumorcharakteristika:

   • Histologischer Subtyp (Glioblastome, Astrozytome und pleomorphe Xanthoastrozytome)
   • Tumorgrad (WHO-Grad 3, 4)

   • Molekular-genetische Diagnose (gemäß WHO-Klassifikation 2021)

     • IDH1-Status (mutiert/Wildtyp, Mutation falls zutreffend angeben);
     • IDH2-Status (mutiert/Wildtyp, Mutation falls zutreffend angeben);
     • BRAF-Mutationsstatus (mutiert/Wildtyp, Mutation falls zutreffend angeben);
     • 1p/19q-Codeletionsstatus (vorhanden/abwesend);
     • MGMT-Promotor-Methylierungsstatus (methyliert/unmethyliert).

4. Initiale Behandlung:

   • Neurochirurgischer Eingriff (ja/nein);
   • Resektionsausmaß (Biopsie < 30%, partiell 30-75%, subtotal 75-90%, großzügig total > 90%);
   • Chemoradiotherapie (ja/nein);
   • Radiotherapie-Modalität (konventionelle Fraktionierung, Hypofraktionierung, stereotaktische Radiotherapie/Radiochirurgie);
   • Dosis pro Fraktion (Gy);
   • Gesamtdosis (Gy);
   • Gleichzeitiges Temozolomid während der Radiotherapie (ja/nein);
   • Ansprechen auf Radiotherapie (gemäß RANO 2.0: stabile Erkrankung, Teilremission, Vollremission, progressive Erkrankung);
   • Radiotherapie-Toxizität: Strahlennekrose (ja/nein), erhöhtes perifokales Ödem (ja/nein).

5. Details zur medikamentösen Therapie (für jede Therapielinie):

   • Therapielinie (erste, zweite, dritte oder vierte);
   • Regime (Medikamente spezifizieren);
   • Behandlungsbeginn und -enddatum;
   • Anzahl der verabreichten Zyklen;
   • Bestes Ansprechen in der Linie (gemäß RANO 2.0: stabile Erkrankung, Teilremission, Vollremission, progressive Erkrankung);
   • ECOG-Leistungsstatus vor Beginn der Linie;
   • ECOG-Leistungsstatus nach Abschluss der Linie;
   • Toxizitätsprofil in der Linie (Art und Grad spezifizieren, falls verfügbar);
   • Datum des Fortschreitens in dieser Linie;
   • Methode der Rezidivbehandlung nach dieser Linie (medikamentöse Therapie, Chirurgie, Radiotherapie oder Kombination)

Primärer Endpunkt - Gesamtüberleben (OS): definiert als die Zeit vom Datum der initialen Hirntumordiagnose bis zum Datum des Todes jeglicher Ursache oder der letzten Nachbeobachtung (zensiert).

Sekundäre Endpunkte:

• Progressionsfreies Überleben 1 (PFS1): definiert als die Zeit vom Beginn der Chemoradiotherapie bis zum Datum des dokumentierten intrakraniellen Fortschreitens gemäß RANO-2.0-Kriterien. Patienten, die direkt zur Erstlinien-medikamentösen Therapie übergingen ohne Anzeichen eines Fortschreitens, werden zum Beginn der Erstlinientherapie zensiert.
• Progressionsfreies Überleben 2 (PFS2): definiert als die Zeit vom Beginn der Erstlinien-medikamentösen Therapie bis zum Datum des dokumentierten intrakraniellen Fortschreitens gemäß RANO-2.0-Kriterien. Patienten ohne dokumentiertes Fortschreiten werden zum Datum der letzten instrumentellen Nachbeobachtung (Magnetresonanztomographie (MRT) oder Positronen-Emissions-Tomographie-Computertomographie (PET-CT) mit Tyrosin/Methionin) zensiert.
• Progressionsfreies Überleben 3 (PFS3): definiert als die Zeit vom Beginn der Zweitlinien-medikamentösen Therapie bis zum Datum des dokumentierten intrakraniellen Fortschreitens gemäß RANO-2.0-Kriterien. Patienten ohne dokumentiertes Fortschreiten werden zum Datum der letzten instrumentellen Nachbeobachtung (MRT oder PET-CT mit Tyrosin/Methionin) zensiert.
• Progressionsfreies Überleben 4 (PFS4): definiert als die Zeit vom Beginn der Drittlinien-medikamentösen Therapie bis zum Datum des dokumentierten intrakraniellen Fortschreitens gemäß RANO-2.0-Kriterien. Patienten ohne dokumentiertes Fortschreiten werden zum Datum der letzten instrumentellen Nachbeobachtung (MRT oder PET-CT mit Tyrosin/Methionin) zensiert.
• Progressionsfreies Überleben 5 (PFS5): definiert als die Zeit vom Beginn der Viertlinien-medikamentösen Therapie bis zum Datum des dokumentierten intrakraniellen Fortschreitens gemäß RANO-2.0-Kriterien. Patienten ohne dokumentiertes Fortschreiten werden zum Datum der letzten instrumentellen Nachbeobachtung (MRT oder PET-CT mit Tyrosin/Methionin) zensiert.

Statistische Analyse

• Deskriptive Statistik. Basis-demografische, klinische und molekulare Charakteristika werden mittels deskriptiver Statistik zusammengefasst. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt. Kontinuierliche Variablen werden als Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR) oder Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) dargestellt, je nach Datenverteilung angemessen. Für Variablen mit erheblichen fehlenden Daten wird der Anteil der Fehlenden berichtet, und Muster der Fehlenden werden untersucht.
• Überlebensanalyse. Gesamtüberleben (OS) und progressionsfreies Überleben für jede Therapielinie (PFS1 bis PFS5) werden mit der Kaplan-Meier-Methode geschätzt. Median-Überlebenszeiten mit entsprechenden 95%-Konfidenzintervallen (KI) werden berichtet. Überlebenskurven werden zwischen klinisch relevanten Subgruppen mit dem Log-Rank-Test verglichen. Vorgegebene Subgruppenanalysen werden basierend auf molekularen Markern (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), Behandlungsmodalität (bevacizumabhaltige Regime vs. nicht-bevacizumabhaltige Chemotherapien), histologischem Subtyp (Glioblastom, anaplastisches Astrozytom, anaplastisches pleomorphes Xanthoastrozytom), Resektionsausmaß, Radiotherapie-Modalität, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus, radiologischen Merkmalen und neurologischen Symptomen bei Diagnose durchgeführt.
• Multivariable Analyse. Zur Identifizierung unabhängiger prognostischer Faktoren, die mit OS und jedem PFS-Endpunkt assoziiert sind, werden Cox-Proportional-Hazards-Regressionsmodelle konstruiert. Variablen für die Aufnahme in multivariable Modelle werden basierend auf klinischer Relevanz und univariabler Vorauswahl (p < 0,10) ausgewählt. Kovariaten umfassen Alter, Geschlecht, ECOG-Leistungsstatus, molekulare Marker (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), histologischen Subtyp, Resektionsausmaß, Radiotherapie-Parameter, Behandlungsregime für jede Linie und Anzahl der erhaltenen Therapielinien. Ergebnisse werden als Hazard Ratios (HR) mit 95%-KI präsentiert.
• Analysen in seltenen Subgruppen. Für Patienten mit seltenen histologischen Subtypen (pleomorphe Xanthoastrozytome) und jene mit BRAF-Mutationen, die eine zielgerichtete Therapie erhalten, werden deskriptive Analysen durchgeführt. Angesichts der erwarteten kleinen Stichprobengrößen werden diese Analysen primär explorativ sein, wobei individuelle Patientendaten präsentiert und mediane Überlebenszeiten mit 95%-Konfidenzintervall (KI) berichtet werden, wo möglich.
• Software und Signifikanzniveau. Alle statistischen Analysen werden mit R (Version 4.0 oder höher) und STATA 17.0 durchgeführt. Ein zweiseitiger p-Wert < 0,05 wird als statistisch signifikant betrachtet. Anpassungen für multiple Vergleiche werden für explorative Analysen nicht angewendet, jedoch für vorgegebene Subgruppenvergleiche in Betracht gezogen.