Komplexní analýza výsledků chemoterapie a cílené terapie u rekurentních maligních gliomů (GLIOTARG)

Maligní gliomy představují nejčastější a nejagresivnější kategorii primárních maligních nádorů mozku u dospělých. Navzdory multimodálním léčebným přístupům zůstává prognóza pacientů s vysoce maligními gliomy špatná, přičemž drtivá většina nakonec vykazuje progresi onemocnění nebo recidivu. Když dojde k recidivě, terapeutické možnosti se omezují a jejich účinnost je skromná. U recidivujícího glioblastomu se bezpříznakové přežití (PFS) a celkové přežití (OS) měří v měsících, zatímco u anaplastických astrocytomů (WHO stupeň 3-4) tyto výsledky podobně nepřesahují jeden rok po léčbě druhé linie.

Zatímco četné klinické studie zkoumaly specifické látky u vybraných populací, reálná data (RWD) o sekvenční léčbě recidivujících gliomů v rámci více linií terapie zůstávají vzácná. Tyto studie jsou záměrně navrženy tak, že často zahrnují vysoce vybrané pacienty a nemusí plně reprezentovat heterogenní, intenzivně předléčenou populaci, s níž se setkáváme v rutinní klinické praxi. V důsledku toho není dobře stanovena srovnávací účinnost různých chemoterapeutických režimů – včetně režimů obsahujících bevacizumab (např. s irinotekanem), nitrosomočovin a sloučenin platiny – při jejich sekvenčním použití ve druhé, třetí a následujících liniích. Pro vzácnou podskupinu pacientů s mutací BRAF může cílená terapie inhibitory BRAF ± MEK představovat další možnost, i když důkazy z reálné praxe v recidivujícím stavu zůstávají omezené. Zejména chybí rozsáhlé důkazy z reálné praxe o kumulativním dopadu těchto sekvenčních terapií na dlouhodobé výsledky, jako je celkové přežití a bezpříznakové přežití v průběhu více léčebných epizod.

Studie GLIOTARG je navržena tak, aby zaplnila tuto mezeru v důkazech. Tato rozsáhlá, jednocentrová, retrospektivní a prospektivní observační kohortová studie si klade za cíl poskytnout komplexní analýzu léčebných vzorců a klinických výsledků v kohortě přibližně 1000 pacientů s recidivujícími maligními gliomy léčených v N.N. Blokhinově Národním lékařském výzkumném centru onkologie mezi lety 2005 a 2025. Zahrnutím pouze pacientů s molekulárně potvrzenou diagnózou podle klasifikace WHO 2021 (včetně glioblastomů s IDH divokého typu, astrocytomů s mutací IDH stupně 3-4 a pleomorfních xantoastrocytomů stupně 2-3) tato studie zajišťuje diagnostickou přesnost a soulad s moderními neuroonkologickými standardy.

Primárním cílem je vyhodnotit celkové přežití v prostředí reálné klinické praxe. Sekundární cíle zahrnují hodnocení bezpříznakového přežití podle léčebné modality, počínaje počáteční chemoradioterapií (PFS1), následovanou léčbou první linie (PFS2), druhou linií (PFS3) a následnými liniemi farmakoterapie. Studie bude konkrétně porovnávat účinnost režimů obsahujících bevacizumab versus chemoterapie bez bevacizumabu, zkoumat roli inhibitorů BRAF ± MEK u nádorů s mutací BRAF a analyzovat výsledky u vzácných histologických podtypů, jako jsou pleomorfní xantoastrocytómy. Konečným cílem je poskytnout praktický, na důkazech založený algoritmus pro vedení optimálního sekvencování farmakoterapie u recidivujících maligních gliomů, který integruje klinické a molekulární faktory.

Studie bude shromažďovat komplexní klinická, patologická a léčbou související data od pacientů diagnostikovaných s recidivujícími maligními gliomy během 20letého období (2005-2025). Data, která budou shromážděna pro každého pacienta, zahrnují:

1. Demografické a základní charakteristiky:

   • Věk při počáteční diagnóze nádoru mozku
   • Pohlaví (muž/žena)

2. Klinická prezentace:

   • Neurologické příznaky při diagnóze (symptomatické, asymptomatické, neznámé)
   • Neurologické syndromy při diagnóze (globální cerebrální příznaky (bolest hlavy, nevolnost, zvracení, závratě), afázie, dysartrie, pyramidové, senzorické, extrapyramidové, cerebelární/vestibulo-ataxické, bulbární, pseudobulbární, paroxysmální, kognitivní, mozkového kmene, zrakové, okluzivní, behaviorální, neznámé)
   • Výkonnostní stav ECOG při diagnóze (0-1, 2-3, neznámé)
   • Radiologické znaky při diagnóze (přítomné/nepřítomné/neznámé): Multifokální onemocnění, postižení corpus callosum, perifokální edém, efekt hmoty, dislokační syndrom, komprese komor (laterální, III., IV.), komprese mozkového kmene, nitronádorové krvácení, nitronádorová nekróza, okluzivní hydrocefalus, destrukce kosti, hernie mozečkových tonsil

3. Charakteristiky nádoru:

   • Histologický podtyp (glioblastomy, astrocytomy a pleomorfní xantoastrocytómy)
   • Stupeň nádoru (WHO stupeň 3, 4)

   • Molekulárně-genetická diagnóza (podle klasifikace WHO 2021)

     • Status IDH1 (mutant/divoký typ, specifikujte mutaci, pokud je to možné);
     • Status IDH2 (mutant/divoký typ, specifikujte mutaci, pokud je to možné);
     • Status mutace BRAF (mutant/divoký typ, specifikujte mutaci, pokud je to možné);
     • Status kodelece 1p/19q (přítomná/nepřítomná);
     • Status metylace promotoru MGMT (metylovaný/neumetylovaný).

4. Počáteční léčba:

   • Neurochirurgický zákrok (ano/ne);
   • Rozsah resekce (biopsie < 30 %, parciální 30-75 %, subtotální 75-90 %, totální > 90 %);
   • Chemoradioterapie (ano/ne);
   • Modalita radioterapie (konvenční frakcionace, hypofrakcionace, stereotaktická radioterapie/radiosurgery);
   • Dávka na frakci (Gy);
   • Celková dávka (Gy);
   • Současné podávání temozolomidu během radioterapie (ano/ne);
   • Odpověď na radioterapii (podle RANO 2.0: stabilní onemocnění, parciální odpověď, kompletní odpověď, progresivní onemocnění);
   • Toxicita radioterapie: radiační nekróza (ano/ne), zvýšený perifokální edém (ano/ne).

5. Podrobnosti farmakoterapie (pro každou linii léčby):

   • Linie terapie (první, druhá, třetí nebo čtvrtá);
   • Režim (specifikujte léky);
   • Datum zahájení a ukončení léčby;
   • Počet podaných cyklů;
   • Nejlepší odpověď v rámci linie (podle RANO 2.0: stabilní onemocnění, parciální odpověď, kompletní odpověď, progresivní onemocnění);
   • Výkonnostní stav ECOG před zahájením linie;
   • Výkonnostní stav ECOG po dokončení linie;
   • Profil toxicity v rámci linie (specifikujte typ a stupeň, pokud je k dispozici);
   • Datum progrese v této linii;
   • Způsob léčby recidivy po této linii (farmakoterapie, chirurgie, radioterapie nebo kombinace)

Primární cíl - Celkové přežití (OS): definováno jako čas od data počáteční diagnózy nádoru mozku do data úmrtí z jakékoli příčiny nebo posledního sledování (cenzurováno).

Sekundární cíle:

• Bezpříznakové přežití 1 (PFS1): definováno jako čas od zahájení chemoradioterapie do data dokumentované intrakraniální progrese podle kritérií RANO 2.0. Pacienti, kteří přešli přímo na farmakoterapii první linie bez důkazu progrese, budou cenzurováni na začátku léčby první linie.
• Bezpříznakové přežití 2 (PFS2): definováno jako čas od zahájení farmakoterapie první linie do data dokumentované intrakraniální progrese podle kritérií RANO 2.0. Pacienti bez dokumentované progrese budou cenzurováni datem posledního instrumentálního sledování (magnetická rezonance (MRI) nebo pozitronová emisní tomografie-komputerová tomografie (PET-CT) s tyrosinem/methioninem)
• Bezpříznakové přežití 3 (PFS3): definováno jako čas od zahájení farmakoterapie druhé linie do data dokumentované intrakraniální progrese podle kritérií RANO 2.0. Pacienti bez dokumentované progrese budou cenzurováni datem posledního instrumentálního sledování (MRI nebo PET-CT s tyrosinem/methioninem)
• Bezpříznakové přežití 4 (PFS4): definováno jako čas od zahájení farmakoterapie třetí linie do data dokumentované intrakraniální progrese podle kritérií RANO 2.0. Pacienti bez dokumentované progrese budou cenzurováni datem posledního instrumentálního sledování (MRI nebo PET-CT s tyrosinem/methioninem)
• Bezpříznakové přežití 5 (PFS5): definováno jako čas od zahájení farmakoterapie čtvrté linie do data dokumentované intrakraniální progrese podle kritérií RANO 2.0. Pacienti bez dokumentované progrese budou cenzurováni datem posledního instrumentálního sledování (MRI nebo PET-CT s tyrosinem/methioninem)

Statistická analýza

• Deskriptivní statistika. Základní demografické, klinické a molekulární charakteristiky budou shrnuty pomocí deskriptivní statistiky. Kategorické proměnné budou prezentovány jako frekvence a procenta. Spojité proměnné budou prezentovány jako mediány s interkvartilovými rozsahy (IQR) nebo průměry se směrodatnými odchylkami (SD), podle vhodnosti na základě rozdělení dat. U proměnných s významnými chybějícími daty bude nahlášena míra chybějících hodnot a budou prozkoumány vzorce jejich chybění.
• Analýza přežití. Celkové přežití (OS) a bezpříznakové přežití pro každou linii léčby (PFS1 až PFS5) bude odhadnuto pomocí Kaplan-Meierovy metody. Bude uveden medián doby přežití s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti (CI). Křivky přežití budou porovnány mezi klinicky relevantními podskupinami pomocí log-rank testu. Předem stanovené analýzy podskupin budou provedeny na základě molekulárních markerů (IDH1/2, BRAF, 1p/19q, MGMT), léčebné modality (režimy obsahující bevacizumab vs. chemoterapie bez bevacizumabu), histologického podtypu (glioblastom, anaplastický astrocytom, anaplastický pleomorfní xantoastrocytom), rozsahu resekce, modality radioterapie, výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), radiologických znaků a neurologických příznaků při diagnóze.
• Multivariační analýza. K identifikaci nezávislých prognostických faktorů spojených s OS a každým cílem PFS budou sestrojeny Coxovy modely proporcionálních rizik. Proměnné budou vybrány pro zařazení do multivariačních modelů na základě klinické relevance a univariačního screeningu (p < 0,10). Kovariáty budou zahrnovat věk, pohlaví, výkonnostní stav ECOG, molekulární markery (IDH1/2, MGMT, BRAF, 1p/19q), histologický podtyp, rozsah resekce, parametry radioterapie, léčebný režim pro každou linii a počet obdržených linií terapie. Výsledky budou prezentovány jako poměry rizik (HR) s 95% CI.
• Analýzy ve vzácných podskupinách. U pacientů s vzácnými histologickými podtypy (pleomorfní xantoastrocytómy) a těch s mutací BRAF přijímajících cílenou terapii budou provedeny deskriptivní analýzy. Vzhledem k očekávaným malým velikostem vzorků budou tyto analýzy primárně průzkumné, s prezentací individuálních pacientských dat a uvedením mediánů doby přežití s 95% intervalem spolehlivosti (CI), kde to bude možné.
• Software a hladina významnosti. Všechny statistické analýzy budou provedeny pomocí R (verze 4.0 nebo vyšší) a STATA 17.0. Oboustranná p-hodnota < 0,05 bude považována za statisticky významnou. Úpravy pro mnohonásobná porovnání nebudou použity pro průzkumné analýzy, ale budou zváženy pro předem stanovená porovnání podskupin.