초기 삼중음성 유방암 환자에서의 대사 유연성

암은 주요 글로벌 사회보건 문제로 인식됩니다. 2022년에는 전 세계적으로 약 1,990만 건의 새로운 암 사례가 진단된 것으로 추정되며, 이 수치는 향후 20년 동안 2,800만 건으로 증가할 것으로 예상됩니다(1). 특히 유방암(BC)은 전 세계적으로 가장 높은 발병률을 보이며, 2022년에 약 230만 건의 새로운 사례가 보고되었습니다(1). 스페인 의학종양학회(SEOM)에 따르면, 2025년 스페인에서 37,682건의 새로운 BC 사례가 진단될 것으로 예상됩니다(1).

현재, BC 아형은 분자적 특성에 따라 분류됩니다(2,3). 삼중음성(TN) 분자 아형은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)가 없는 것으로 정의됩니다. TNBC는 침습성 BC 사례의 10-20%를 차지하며, 다른 아형보다 생물학적 및 임상적으로 더 공격적인 것으로 간주됩니다(2,3). 또한 예후가 더 나쁘고 치료 옵션이 더 제한적입니다(2,3).

대사 유연성(MF)은 다양한 조건에서 에너지 수요에 적응하는 신체의 능력을 의미합니다(4,5). 에너지 생산을 담당하는 주요 세포 소기관인 미토콘드리아는 필요한 강도 수준에 따라 기질 산화를 촉진하여 ATP를 생성합니다(5). 반대로, 근육 섬유의 대사 경직성은 젖산 제거 장애, 지질 산화 능력 감소 및 지방에서 탄수화물(CHO) 산화로의 급격한 전환으로 특징지어집니다(6).

일부 연구는 암이 질병의 병태생리학 및 종양학적 치료의 독성에 영향을 받아 여러 조직에서 전신적 미토콘드리아 기능 장애를 유발한다고 시사합니다(7). 또한, 신보조 화학요법(NAC)을 받는 환자에서 PGC-1α 수준의 감소가 관찰되었습니다. PGC-1α는 미토콘드리아 생합성을 조절하는 주요 전사 공활성화제이며, 그 감소는 비효율적인 에너지 생산에 기여하여 암 환자에서 근육 기능 장애와 질량 및 기능 손실을 초래할 수 있습니다(7,8).

또한, 화학요법을 받는 BC 여성은 BC가 없는 동일 연령대 여성에 비해 지방량 증가 가능성이 더 높습니다(7,9,10,11). 과다한 지방 조직은 대사 질환 및 증가된 전염증성 사이토카인과 연관되어 미토콘드리아 및 대사 기능 장애에 더욱 기여합니다. BC 연구에서 증가된 지방량은 재발, 질병 진행 및 사망 위험 증가와도 연관되었습니다(7,9,10,11).

증거는 신체 운동이 세포 대사에서 수행하는 중요한 역할을 강조합니다. 연구에 따르면 운동은 포도당 수준, 인슐린 저항성, 성장 인자, 지방 산화율 및 젖산 제거에 상당한 영향을 미칩니다(12,13). 이러한 요인의 조절 장애는 종양 신호 전달 경로를 활성화시켜 종양 증식 위험을 초래할 수 있습니다(12,13,14). 결과적으로, 신체 활동을 통한 대사 조절은 암 진행에 영향을 미치는 데 근본적일 수 있습니다(12,13,14).

운동은 높은 에너지 요구 시 활성화되는 효소인 AMPK 신호 전달 경로를 활성화하는 데 핵심적입니다. AMPK의 활성화는 GLUT4 이동을 촉진하여 해당과정, 지방산(FA) 산화 및 PGC-1α 상향 조절을 포함한 미토콘드리아 생합성을 향상시킵니다(15,16). 지속적인 지구력 훈련은 운동 후 몇 시간 동안 AMPK 활성화를 유지하는 것으로 나타났으며, 더 긴 지속 시간이 더 큰 이점을 가져옵니다(15,17). 마찬가지로, 고강도 심혈관 훈련은 활동 후 몇 시간 동안 AMPK 수준을 높이는 것으로 보입니다(15,17).

증가된 AMPK 및 PGC-1α 활동과 함께, 훈련은 근육 섬유에서 더 큰 미토콘드리아 함량 및 기능과 연관되었습니다(4,6,16,18). 이는 미토콘드리아의 지방산 산화 능력을 향상시켜 대사 유연성을 개선합니다(4,6,18). 전반적으로, 이러한 적응은 더 많은 미토콘드리아를 가진 근육 섬유가 여러 기질을 효율적으로 활용하는 능력을 증가시켜 MF를 개선합니다(4,6,18,19).

최근 연구는 또한 근력을 증가시키고 지방량 증가를 예방하는 것이 인슐린 감수성, 혈당 조절 및 급성 항염증 반응과 같은 지표의 개선과 연관되어 대사 건강을 유지하고 치료 반응을 최적화하는 데 필수적임을 나타냅니다(20,21). 중요하게도, 운동으로 인한 미토콘드리아 및 대사 건강에 대한 이점은 지방 감소로 인한 체중 감량과 무관한 것으로 보입니다(20,21).

요약하면, 암 환자—특히 TNBC 환자—는 질병의 병태생리학, 치료 독성 및 최적이 아닌 생활 습관으로 인해 전신적 대사 기능 장애를 경험할 수 있습니다(4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). 그러나 현재까지 이 인구 집단에서 운동에 대한 대사 반응을 설명한 연구는 없습니다.

따라서, 이 연구의 주요 목표는 조기 TNBC 환자의 질병의 다양한 단계에서 대사 유연성을 설명하는 것입니다. 이 접근법은 근육 섬유에서 선호하는 에너지 기질을 간접적으로 결정하고, 이러한 환자들의 대사 프로필을 개선하기 위한 지방산 산화의 최적 강도를 식별할 수 있게 할 수 있습니다.

또한, 이 연구는 두 가지 심혈관 훈련 중재와 한 가지 근력 훈련 중재가 조기 TNBC 환자의 대사 프로필에 미치는 영향을 평가할 것입니다.

이 파일럿 연구는 먼저 기술적, 종단적 설계를 채택한 후, 조기 TNBC 환자를 대상으로 개방형, 무작위 실험 단계를 진행할 것입니다. 먼저 기술적 관찰 분석이 수행된 후, 대조군(CG)을 포함한 사전-사후 설계를 사용한 네 그룹의 실험 연구가 이어질 것입니다.

포함 기준을 충족하는 새로 진단된 TNBC 환자(D1)로만 구성된 그룹이 설정될 것입니다. 이 그룹은 신보조 치료 중 및 유방 수술 전에 세계보건기구(WHO)가 제공하는 일반적인 신체 활동 권장 사항만 받게 될 것입니다.

표본에는 마드리드 지방에 위치한 세베로 오초아 대학 병원(Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madrid), 인판타 레오노르 대학 병원(Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madrid) 및 프린세사 병원(Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madrid)에서 편의 표본 추출로 선정된 40명의 TNBC 환자가 포함됩니다.

대사 유연성과 기능을 향상시키는 가장 효과적인 운동 중재를 결정하기 위해, 이 연구는 다음을 고려할 것입니다: 중재 전과 비교하여 수술 후 각 증분 프로토콜 단계에서 운동 검사(ET) 중 감소된 RER 및 젖산을 보이는 환자가 가장 많은 그룹; 수술 후 동일한 단계 정의 ET 지점에서 증가된 FATox 및 CHOox 및 관련 kcal 값을 보이는 환자가 가장 많은 그룹; 그리고 이러한 변수에서 통계적으로 유의한 변화를 보이는 실험 그룹.