Metabolisk Fleksibilitet hos Patienter med Tidlig Triple-negativ Brystkræft

Kraft anerkendes som et stort globalt socio-sundhedsmæssigt problem. I 2022 blev det anslået, at der globalt blev diagnosticeret cirka 19,9 millioner nye kræfttilfælde, og dette tal forventes at stige til 28,0 millioner i løbet af de næste to årtier (1). Brystkraft (BC) har specifikt den højeste incidens globalt, med omkring 2,3 millioner nye tilfælde rapporteret i 2022 (1). Ifølge det spanske selskab for medicinsk onkologi (SEOM) forventes der at blive diagnosticeret 37.682 nye BC-tilfælde i Spanien i 2025 (1).

I øjeblikket klassificeres BC-subtyper baseret på deres molekylære karakteristika (2,3). Den triple-negative (TN) molekylære undertype defineres ved fravær af østrogenreceptorer (ER), progesteronreceptorer (PR) og human epidermal vækstfaktorreceptor 2 (HER2). TNBC udgør 10-20% af invasive BC-tilfælde og betragtes som mere biologisk og klinisk aggressiv end andre undertyper (2,3). Den har også en dårligere prognose og mere begrænsede behandlingsmuligheder (2,3).

Metabolisk fleksibilitet (MF) refererer til kroppens evne til at tilpasse sig energibehov under varierende forhold (4,5). Mitokondrier, som de primære cellulære organeller ansvarlige for energiproduktion, letter substratoxidation for at generere ATP i henhold til krævede intensitetsniveauer (5). Derimod karakteriseres metabolisk ufleksibilitet i muskelfibre ved nedsat laktatclearance, reduceret lipidoxidationskapacitet og hurtig skiftning fra fedt- til kulhydrat (CHO) oxidation (6).

Nogle studier tyder på, at kræft inducerer systemisk mitokondriel dysfunktion på tværs af flere væv, påvirket både af sygdommens patofysiologi og toksiciteten af onkologiske behandlinger (7). Derudover er der observeret nedsatte PGC-1α-niveauer hos patienter, der modtager neoadjuvant kemoterapi (NAC). PGC-1α er en vigtig transskriptionel koaktiverende faktor, der regulerer mitokondriel biogenese, og dens reduktion kan bidrage til ineffektiv energiproduktion, hvilket resulterer i muskeldysfunktion og tab af både masse og funktion hos kræftpatienter (7,8).

Desuden har kvinder med BC, der gennemgår kemoterapi, større sandsynlighed for at få fedtmasse i forhold til aldersmatchede kvinder uden BC (7,9,10,11). Overskydende fedtvæv er forbundet med metabolisk sygdom og forhøjede proinflammatoriske cytokiner, hvilket yderligere bidrager til mitokondriel og metabolisk dysfunktion. Øget fedtmasse er også blevet forbundet med højere risiko for recidiv, sygdomsprogression og dødelighed i BC-studier (7,9,10,11).

Evidens fremhæver den afgørende rolle, fysisk træning spiller i cellulær metabolisme. Studier demonstrerer, at motion betydeligt påvirker glukoseniveauer, insulinresistens, vækstfaktorer, fedtoxidationsrater og laktatclearance (12,13). Dysregulering af disse faktorer kan aktivere tumorsignalveje, hvilket udgør en risiko for tumorproliferation (12,13,14). Følgelig kunne modulering af stofskiftet gennem fysisk aktivitet være grundlæggende for at påvirke kræftprogression (12,13,14).

Motion er nøglen til at aktivere AMPK-signalvejen, et enzym, der udløses under høje energibehov. Aktivering af AMPK fremmer GLUT4-translokation, hvilket forbedrer glykolyse, fedtsyre (FA) oxidation og mitokondriel biogenese, herunder opregulering af PGC-1α (15,16). Kontinuerlig udholdenhedstræning har vist sig at opretholde AMPK-aktivering i timer efter træning, med længere varigheder giver større fordele (15,17). Tilsvarende ser højintens kardiovaskulær træning ud til at forhøje AMPK-niveauer timer efter aktiviteten (15,17).

Sammen med øget AMPK- og PGC-1α-aktivitet er træning blevet forbundet med større mitokondriel indhold og funktion i muskelfibre (4,6,16,18). Dette forbedrer fedtsyreoxidationskapaciteten i mitokondrier, hvilket dermed forbedrer metabolisk fleksibilitet (4,6,18). Sammenlagt øger disse tilpasninger muskelfibrernes evne – nu med flere mitokondrier – til effektivt at udnytte flere substrater, hvilket forbedrer MF (4,6,18,19).

Nyere forskning indikerer også, at øgning af muskelstyrke og forebyggelse af fedtmasseøgning er essentielle for at opretholde metabolisk sundhed og optimere behandlingsrespons, da de er forbundet med forbedringer i markører som insulinsensitivitet, glykæmisk kontrol og akut antiinflammatorisk respons (20,21). Vigtigt er, at motionsinducerede fordele for mitokondriel og metabolisk sundhed ser ud til at være uafhængige af vægttab fra fedtreduktion (20,21).

Opsummerende kan kræftpatienter – især dem med TNBC – opleve systemisk metabolisk dysfunktion på grund af sygdommens patofysiologi, behandlingstoksicitet og suboptimale livsstilsvaner (4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). Men indtil dato har ingen studier beskrevet den metaboliske respons på motion i denne population.

Derfor er det primære mål med dette studie at beskrive den metaboliske fleksibilitet hos patienter med tidligstadiet TNBC på tværs af forskellige faser af sygdommen. Denne tilgang kan muliggøre indirekte bestemmelse af det foretrukne energisubstrat i muskelfibre og identificering af den optimale intensitet for fedtsyreoxidation for at forbedre de metaboliske profiler hos disse patienter.

Derudover vil studiet evaluere effekterne af to kardiovaskulære træningsinterventioner og en styrketræningsintervention på den metaboliske profil hos patienter med tidligstadiet TNBC.

Dette pilotstudie vil først anvende en deskriptiv, longitudinel design, efterfulgt af en åben, randomiseret eksperimentel fase hos tidligstadiet TNBC-patienter. Først vil der blive udført en deskriptiv observationsanalyse, efterfulgt af et eksperimentelt studie med fire grupper ved brug af et pre-post design, inklusive en kontrolgruppe (CG).

En gruppe udelukkende bestående af ny diagnosticerede TNBC-patienter (D1), der opfylder inklusionskriterier, vil blive etableret. Denne gruppe vil kun modtage generelle fysiske aktivitetsanbefalinger leveret af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) under neoadjuvant behandling og før brystoperation.

Prøven vil omfatte 40 TNBC-patienter udvalgt ved bekvemmelighedsprøvetagning fra Hospital Universitario Severo Ochoa (Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madrid), Hospital Universitario Infanta Leonor (Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madrid) og Hospital de la Princesa (Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madrid), alle beliggende i Madrid-regionen.

For at bestemme den mest effektive motionsintervention til at forbedre metabolisk fleksibilitet og funktion vil studiet overveje: gruppen med det højeste antal patienter, der viser nedsat RER og laktat under motionstesten (ET) ved slutningen af hvert trin i det inkrementelle protokol efter operation sammenlignet med før intervention; gruppen med flest patienter, der viser øget FATox og CHOox, samt tilhørende kcal-værdier, ved de samme definerede ET-punkter efter operation; og den eksperimentelle gruppe, der udviser statistisk signifikante ændringer i disse variabler.