Metabolinen joustavuus varhaisvaiheen kolmoisnegatiivisen rintasyövän potilailla

Syyppä tunnistetaan merkittäväksi globaaliksi sosio-terveysongelmaksi. Vuonna 2022 arvioitiin, että maailmanlaajuisesti diagnosoitiin noin 19,9 miljoonaa uutta syöpätapausta, ja tämä luku on ennustettu nousemaan 28,0 miljoonaan seuraavan kahden vuosikymmenen aikana (1). Rintasyövällä (BC) on erityisesti maailmanlaajuisesti korkein esiintyvyys, ja vuonna 2022 raportoitiin noin 2,3 miljoonaa uutta tapausta (1). Espanjan lääketieteellisen onkologian seuran (SEOM) mukaan Espanjassa vuonna 2025 odotetaan diagnosoitavan 37 682 uutta BC-tapausta (1).

Tällä hetkellä BC-alatyyppejä luokitellaan niiden molekyylisten ominaisuuksien perusteella (2,3). Kolminkertainen negatiivinen (TN) molekyylinen alatyyppi määritellään estrogeenireseptorien (ER), progesteronireseptorien (PR) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptori 2:n (HER2) puuttumisella. TNBC vastaa 10–20 % invasiivisista BC-tapauksista, ja sitä pidetään biologisesti ja kliinisesti aggressiivisempana kuin muita alatyyppejä (2,3). Sillä on myös huonompi ennuste ja rajoitetumpia hoitovaihtoehtoja (2,3).

Metabolinen joustavuus (MF) viittaa kehon kykyyn sopeutua energiantarpeisiin vaihtelevissa olosuhteissa (4,5). Mitokondriat, soluelimiä, jotka ovat ensisijaisesti vastuussa energiantuotannosta, helpottavat substraatin hapettumista ATP:n tuottamiseksi vaadittujen intensiteettitasojen mukaisesti (5). Sitä vastoin metabolinen joustamattomuus lihassäikeissä on luonnehdittu heikentyneellä laktiaatin poistumisella, alentuneella lipidien hapetuskapasiteetilla ja nopealla vaihtumisella rasvojen hiilihydraattien (CHO) hapetukseen (6).

Jotkut tutkimukset viittaavat siihen, että syöpä aiheuttaa systemaattista mitokondriatoimintahäiriötä useissa kudoksissa, mikä vaikuttaa sekä sairauden patofysiologiaan että onkologisten hoitojen myrkyllisyyteen (7). Lisäksi alentuneita PGC-1α-tasoja on havaittu potilailla, jotka saavat neoadjuvanttista kemoterapiaa (NAC). PGC-1α on tärkeä transkription kokoaktivaattori, joka säätelee mitokondrioiden biogeneesiä, ja sen väheneminen voi edistää tehottoman energiantuotannon, mikä johtaa lihastoimintahäiriöihin sekä massan ja toiminnan menetykseen syöpäpotilailla (7,8).

Lisäksi naiset, joilla on BC ja jotka käyvät läpi kemoterapian, todennäköisemmin saavat rasvamassaa verrattuna ikätoisiin naisiin ilman BC:tä (7,9,10,11). Ylimääräinen rasvakudos liittyy metabolisiin sairauksiin ja kohonneisiin pro-inflammatorisiin sytokiineihin, mikä edelleen edistää mitokondriaalista ja metabolista toimintahäiriötä. Lisääntynyt rasvamassa on myös liitetty korkeampiin uusiutumis-, taudin etenemis- ja kuolleisuusriskeihin BC-tutkimuksissa (7,9,10,11).

Todisteet korostavat fyysisen harjoittelun ratkaisevaa roolia solun metaboliamassa. Tutkimukset osoittavat, että harjoittelu vaikuttaa merkittävästi glukoositasoihin, insuliiniresistenssiin, kasvutekijöihin, rasvojen hapetusnopeuksiin ja laktiaatin poistumiseen (12,13). Näiden tekijöiden säätelyhäiriö voi aktivoida kasvainten signalointireittejä, mikä aiheuttaa riskin kasvainten leviämiselle (12,13,14). Näin ollen metabolian sääteleminen fyysisen aktiivisuuden kautta voisi olla perustavanlaatuista syövän etenemiseen vaikuttamisessa (12,13,14).

Harjoittelu on avainasemassa AMPK-signalointireitin aktivoinnissa, entsyymiä, joka laukeaa korkean energiantarpeen alaisena. AMPK:n aktivointi edistää GLUT4:n siirtymistä, parantaen glykolyysiä, rasvahappojen (FA) hapettumista ja mitokondrioiden biogeneesiä, mukaan lukien PGC-1α:n säätelyn ylöspäin (15,16). On osoitettu, että jatkuva kestävyyskoulutus ylläpitää AMPK:n aktivaatiota tunteja harjoittelun jälkeen, ja pidemmät kestot tuottavat suurempia hyötyjä (15,17). Samoin korkean intensiteetin kardiovaskulaarinen koulutus näyttää nostavan AMPK-tasoja tunteja aktiviteetin jälkeen (15,17).

Lisääntyneen AMPK- ja PGC-1α-aktiivisuuden ohella koulutus on liitetty suurempaan mitokondrioiden sisältöön ja toimintaan lihassäikeissä (4,6,16,18). Tämä parantaa rasvahappojen hapetuskapasiteettia mitokondrioissa, mikä puolestaan parantaa metabolista joustavuutta (4,6,18). Kaiken kaikkiaan nämä sopeutumiset lisäävät lihassäikeiden kykyä – joissa on nyt enemmän mitokondrioita – käyttää useita substraatteja tehokkaasti, parantaen MF:tä (4,6,18,19).

Viimeaikainen tutkimus osoittaa myös, että lihasvoiman lisääminen ja rasvamassan kasvun estäminen ovat välttämättömiä metabolisen terveyden ylläpitämiseksi ja hoidon vastauksen optimoimiseksi, koska ne liittyvät parannuksiin merkkiaineissa, kuten insuliiniherkkyydessä, glukemisen hallinnassa ja akuuteissa tulehdusta vastaisissa vasteissa (20,21). Tärkeää on, että harjoittelun aiheuttamat hyödyt mitokondriaaliselle ja metaboliselle terveydelle näyttävät olevan riippumattomia painonpudotuksesta rasvan vähentymisestä (20,21).

Yhteenvetona syöpäpotilaat – erityisesti TNBC-potilaat – voivat kokea systemaattista metabolista toimintahäiriötä sairauden patofysiologian, hoidon myrkyllisyyden ja alaoptimaalisten elämäntapojen vuoksi (4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). Kuitenkaan tähän mennessä yksikään tutkimus ei ole kuvaillut metabolista vastetta harjoitteluun tässä väestössä.

Siten tämän tutkimuksen ensisijainen tavoite on kuvata varhaisen vaiheen TNBC-potilaiden metabolista joustavuutta eri taudin vaiheissa. Tämä lähestymistapa voi mahdollistaa epäsuoran määrittelyn suositellusta energiasubstraatista lihassäikeissä ja optimaalisen intensiteetin tunnistamisen rasvahappojen hapetukseen näiden potilaiden metabolisen profiilin parantamiseksi.

Lisäksi tutkimus arvioi kahden kardiovaskulaarisen harjoittelun interventioiden ja yhden voimaharjoittelun interventioiden vaikutuksia varhaisen vaiheen TNBC-potilaiden metaboliseen profiiliin.

Tämä pilottitutkimus ottaa aluksi käyttöön kuvailevan, pitkittäisen suunnittelun, jota seuraa avoin, satunnaistettu kokeellinen vaihe varhaisen vaiheen TNBC-potilailla. Ensin suoritetaan kuvaileva havainnollinen analyysi, jota seuraa kokeellinen tutkimus neljällä ryhmällä käyttäen ennen-jälkeen-suunnittelua, mukaan lukien kontrolliryhmä (CG).

Perustetaan ryhmä, joka koostuu yksinomaan vastadiagnosoiduista TNBC-potilaista (D1), jotka täyttävät sisällytyskriteerit. Tämä ryhmä saa vain yleiset fyysisen aktiivisuuden suositukset, jotka Maailman terveysjärjestö (WHO) tarjoaa neoadjuvanttihoidon aikana ja ennen rintaleikkausta.

Otoksessa on 40 TNBC-potilasta, jotka valitaan mukavuusotannalla Hospital Universitario Severo Ochoasta (Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madrid), Hospital Universitario Infanta Leonorista (Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madrid) ja Hospital de la Princesasta (Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madrid), jotka kaikki sijaitsevat Madridin yhteisössä.

Määrittääkseen tehokkaimman harjoittelun intervention metabolisen joustavuuden ja toiminnan parantamiseksi tutkimus ottaa huomioon: ryhmän, jolla on eniten potilaita, jotka osoittavat alentunutta RER:ää ja laktiaattia harjoitustestin (ET) aikana kunkin inkrementaalisen protokollan vaiheen lopussa leikkauksen jälkeen verrattuna ennen interventiota; ryhmän, jolla on eniten potilaita, jotka osoittavat lisääntyneitä FATox- ja CHOox-arvoja sekä niihin liittyviä kcal-arvoja samoissa määritellyissä ET-pisteissä leikkauksen jälkeen; ja kokeellisen ryhmän, joka osoittaa tilastollisesti merkitseviä muutoksia näissä muuttujissa.