Flexibilité métabolique chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif précoce

Le cancer est reconnu comme un problème socio-sanitaire majeur à l'échelle mondiale. En 2022, on estimait qu'environ 19,9 millions de nouveaux cas de cancer avaient été diagnostiqués dans le monde, et ce nombre devrait atteindre 28,0 millions au cours des deux prochaines décennies (1). Le cancer du sein (CS) présente spécifiquement l'incidence la plus élevée au niveau mondial, avec environ 2,3 millions de nouveaux cas signalés en 2022 (1). Selon la Société espagnole d'oncologie médicale (SEOM), 37 682 nouveaux cas de CS devraient être diagnostiqués en Espagne en 2025 (1).

Actuellement, les sous-types de CS sont classés en fonction de leurs caractéristiques moléculaires (2,3). Le sous-type moléculaire triple négatif (TN) est défini par l'absence de récepteurs aux œstrogènes (ER), de récepteurs à la progestérone (PR) et de récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Le CS triple négatif représente 10 à 20 % des cas de CS invasif et est considéré comme plus agressif sur le plan biologique et clinique que les autres sous-types (2,3). Il présente également un pronostic plus sombre et des options de traitement plus limitées (2,3).

La flexibilité métabolique (FM) désigne la capacité de l'organisme à s'adapter aux demandes énergétiques dans des conditions variables (4,5). Les mitochondries, en tant qu'organites cellulaires principaux responsables de la production d'énergie, facilitent l'oxydation des substrats pour générer de l'ATP en fonction des niveaux d'intensité requis (5). En revanche, l'inflexibilité métabolique dans les fibres musculaires se caractérise par une clairance du lactate altérée, une capacité d'oxydation des lipides réduite et un passage rapide de l'oxydation des graisses à celle des glucides (CHO) (6).

Certaines études suggèrent que le cancer induit une dysfonction mitochondriale systémique dans plusieurs tissus, influencée à la fois par la physiopathologie de la maladie et la toxicité des traitements oncologiques (7). De plus, une diminution des taux de PGC-1α a été observée chez les patients recevant une chimiothérapie néoadjuvante (NAC). PGC-1α est un coactivateur transcriptionnel clé régulant la biogenèse mitochondriale, et sa réduction peut contribuer à une production d'énergie inefficace, entraînant une dysfonction musculaire et une perte de masse et de fonction chez les patients atteints de cancer (7,8).

Par ailleurs, les femmes atteintes d'un CS qui suivent une chimiothérapie sont plus susceptibles de prendre de la masse grasse que les femmes du même âge sans CS (7,9,10,11). L'excès de tissu adipeux est lié aux maladies métaboliques et à l'élévation des cytokines pro-inflammatoires, contribuant davantage à la dysfonction mitochondriale et métabolique. L'augmentation de la masse grasse a également été associée à des risques plus élevés de récidive, de progression de la maladie et de mortalité dans les études sur le CS (7,9,10,11).

Les preuves soulignent le rôle crucial que joue l'exercice physique dans le métabolisme cellulaire. Les études démontrent que l'exercice influence significativement les niveaux de glucose, la résistance à l'insuline, les facteurs de croissance, les taux d'oxydation des graisses et la clairance du lactate (12,13). La dérégulation de ces facteurs peut activer les voies de signalisation tumorale, constituant un risque pour la prolifération tumorale (12,13,14). Par conséquent, la modulation du métabolisme par l'activité physique pourrait être fondamentale pour influencer la progression du cancer (12,13,14).

L'exercice est essentiel pour activer la voie de signalisation de l'AMPK, une enzyme déclenchée sous des demandes énergétiques élevées. L'activation de l'AMPK favorise la translocation de GLUT4, améliorant la glycolyse, l'oxydation des acides gras (FA) et la biogenèse mitochondriale, y compris la régulation à la hausse de PGC-1α (15,16). Il a été démontré que l'entraînement d'endurance continu maintient l'activation de l'AMPK pendant des heures après l'exercice, avec des durées plus longues produisant des bénéfices plus importants (15,17). De même, l'entraînement cardiovasculaire de haute intensité semble augmenter les niveaux d'AMPK des heures après l'activité (15,17).

Outre l'augmentation de l'activité de l'AMPK et de PGC-1α, l'entraînement a été associé à une plus grande teneur et fonction mitochondriales dans les fibres musculaires (4,6,16,18). Cela améliore la capacité d'oxydation des acides gras dans les mitochondries, améliorant ainsi la flexibilité métabolique (4,6,18). Dans l'ensemble, ces adaptations augmentent la capacité des fibres musculaires - désormais dotées de plus de mitochondries - à utiliser efficacement plusieurs substrats, améliorant la FM (4,6,18,19).

Des recherches récentes indiquent également qu'augmenter la force musculaire et prévenir la prise de masse grasse sont essentiels pour maintenir la santé métabolique et optimiser la réponse au traitement, car ils sont associés à des améliorations de marqueurs tels que la sensibilité à l'insuline, le contrôle glycémique et les réponses anti-inflammatoires aiguës (20,21). Il est important de noter que les bénéfices induits par l'exercice sur la santé mitochondriale et métabolique semblent indépendants de la perte de poids due à la réduction de la masse grasse (20,21).

En résumé, les patients atteints de cancer - en particulier ceux atteints de CS triple négatif - peuvent présenter une dysfonction métabolique systémique due à la physiopathologie de la maladie, à la toxicité des traitements et à des habitudes de vie sous-optimales (4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). Cependant, à ce jour, aucune étude n'a décrit la réponse métabolique à l'exercice dans cette population.

Ainsi, l'objectif principal de cette étude est de décrire la flexibilité métabolique des patients atteints de CS triple négatif à un stade précoce à différentes phases de la maladie. Cette approche pourrait permettre de déterminer indirectement le substrat énergétique préféré dans les fibres musculaires et d'identifier l'intensité optimale pour l'oxydation des acides gras afin d'améliorer les profils métaboliques de ces patients.

De plus, l'étude évaluera les effets de deux interventions d'entraînement cardiovasculaire et d'une intervention d'entraînement en force sur le profil métabolique des patients atteints de CS triple négatif à un stade précoce.

Cette étude pilote adoptera initialement un design descriptif longitudinal, suivi d'une phase expérimentale ouverte et randomisée chez les patients atteints de CS triple négatif à un stade précoce. Premièrement, une analyse observationnelle descriptive sera réalisée, suivie d'une étude expérimentale avec quatre groupes utilisant un design pré-post, incluant un groupe témoin (CG).

Un groupe composé exclusivement de patients nouvellement diagnostiqués avec un CS triple négatif (D1) répondant aux critères d'inclusion sera établi. Ce groupe recevra uniquement les recommandations générales d'activité physique fournies par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pendant le traitement néoadjuvant et avant la chirurgie mammaire.

L'échantillon comprendra 40 patients atteints de CS triple négatif sélectionnés par échantillonnage de convenance de l'Hôpital Universitaire Severo Ochoa (Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madrid), de l'Hôpital Universitaire Infanta Leonor (Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madrid) et de l'Hôpital de la Princesa (Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madrid), tous situés dans la Communauté de Madrid.

Pour déterminer l'intervention d'exercice la plus efficace pour améliorer la flexibilité et la fonction métaboliques, l'étude prendra en compte : le groupe avec le plus grand nombre de patients démontrant une diminution du RER et du lactate pendant le test d'exercice (ET) à la fin de chaque étape du protocole incrémental après la chirurgie par rapport à avant l'intervention ; le groupe avec le plus de patients montrant une augmentation de FATox et CHOox, ainsi que les valeurs kcal associées, aux mêmes points définis par l'ET après la chirurgie ; et le groupe expérimental présentant des changements statistiquement significatifs dans ces variables.