Elastyczność metaboliczna u pacjentów z wczesnym potrójnie ujemnym rakiem piersi

Rak jest uznawany za główne globalne zagadnienie społeczno-zdrowotne. W 2022 roku szacowano, że na całym świecie zdiagnozowano około 19,9 miliona nowych przypadków raka, a liczba ta ma wzrosnąć do 28,0 miliona w ciągu następnych dwóch dekad (1). Rak piersi (BC) ma szczególnie najwyższą zachorowalność na świecie, z około 2,3 miliona nowych przypadków zgłoszonych w 2022 roku (1). Według Hiszpańskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (SEOM) w 2025 roku w Hiszpanii spodziewane jest zdiagnozowanie 37 682 nowych przypadków BC (1).

Obecnie podtypy BC klasyfikuje się na podstawie ich cech molekularnych (2,3). Podtyp molekularny potrójnie ujemny (TN) definiuje się przez brak receptorów estrogenowych (ER), receptorów progesteronowych (PR) oraz receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2). TNBC stanowi 10–20% przypadków inwazyjnego BC i uważa się go za bardziej agresywny biologicznie i klinicznie niż inne podtypy (2,3). Wiąże się również z gorszym rokowaniem i bardziej ograniczonymi opcjami leczenia (2,3).

Elastyczność metaboliczna (MF) odnosi się do zdolności organizmu do adaptacji do zapotrzebowania energetycznego w różnych warunkach (4,5). Mitochondria, jako główne organelle komórkowe odpowiedzialne za produkcję energii, ułatwiają utlenianie substratów w celu wytworzenia ATP zgodnie z wymaganymi poziomami intensywności (5). Natomiast sztywność metaboliczna włókien mięśniowych charakteryzuje się zaburzeniem klirensu mleczanu, zmniejszoną zdolnością utleniania lipidów i szybkim przełączaniem z utleniania tłuszczu na utlenianie węglowodanów (CHO) (6).

Niektóre badania sugerują, że rak wywołuje ogólnoustrojową dysfunkcję mitochondrialną w wielu tkankach, na którą wpływa zarówno patofizjologia choroby, jak i toksyczność leczenia onkologicznego (7). Dodatkowo zaobserwowano obniżony poziom PGC-1α u pacjentów otrzymujących neoadiuwantową chemioterapię (NAC). PGC-1α jest kluczowym transkrypcyjnym koaktywatorem regulującym biogenezę mitochondriów, a jego redukcja może przyczyniać się do nieefektywnej produkcji energii, prowadząc do dysfunkcji mięśni oraz utraty masy i funkcji u pacjentów z rakiem (7,8).

Co więcej, kobiety z BC poddane chemioterapii częściej przybierają masę tłuszczową w porównaniu z kobietami w tym samym wieku bez BC (7,9,10,11). Nadmiar tkanki tłuszczowej wiąże się z chorobami metabolicznymi i podwyższonymi poziomami cytokin prozapalnych, co dodatkowo przyczynia się do dysfunkcji mitochondrialnej i metabolicznej. Zwiększona masa tłuszczowa była również powiązana z wyższym ryzykiem nawrotu, progresji choroby i śmiertelności w badaniach nad BC (7,9,10,11).

Dowody podkreślają kluczową rolę, jaką aktywność fizyczna odgrywa w metabolizmie komórkowym. Badania pokazują, że ćwiczenia znacząco wpływają na poziom glukozy, insulinooporność, czynniki wzrostu, tempo utleniania tłuszczu i klirens mleczanu (12,13). Zaburzenie regulacji tych czynników może aktywować szlaki sygnalizacyjne guza, stwarzając ryzyko proliferacji nowotworu (12,13,14). W konsekwencji modulacja metabolizmu poprzez aktywność fizyczną może być fundamentalna w wpływaniu na progresję raka (12,13,14).

Ćwiczenia są kluczowe dla aktywacji szlaku sygnalizacyjnego AMPK, enzymu uruchamianego przy wysokim zapotrzebowaniu energetycznym. Aktywacja AMPK sprzyja translokacji GLUT4, zwiększając glikolizę, utlenianie kwasów tłuszczowych (FA) i biogenezę mitochondriów, w tym regulację w górę PGC-1α (15,16). Wykazano, że ciągły trening wytrzymałościowy podtrzymuje aktywację AMPK przez godziny po ćwiczeniach, przy czym dłuższe czas trwania przynosi większe korzyści (15,17). Podobnie trening kardio o wysokiej intensywności wydaje się podnosić poziom AMPK godziny po aktywności (15,17).

Oprócz zwiększonej aktywności AMPK i PGC-1α trening wiąże się z większą zawartością i funkcją mitochondriów w włóknach mięśniowych (4,6,16,18). Zwiększa to zdolność utleniania kwasów tłuszczowych w mitochondriach, poprawiając tym samym elastyczność metaboliczną (4,6,18). Razem te adaptacje zwiększają zdolność włókien mięśniowych – teraz z większą liczbą mitochondriów – do efektywnego wykorzystywania wielu substratów, poprawiając MF (4,6,18,19).

Najnowsze badania wskazują również, że zwiększanie siły mięśni i zapobieganie przyrostowi masy tłuszczowej są niezbędne dla utrzymania zdrowia metabolicznego i optymalizacji odpowiedzi na leczenie, ponieważ wiążą się z poprawą wskaźników takich jak wrażliwość na insulinę, kontrola glikemii i ostre odpowiedzi przeciwzapalne (20,21). Co istotne, korzyści wywołane ćwiczeniami dla zdrowia mitochondrialnego i metabolicznego wydają się niezależne od utraty wagi w wyniku redukcji tłuszczu (20,21).

Podsumowując, pacjenci z rakiem – szczególnie ci z TNBC – mogą doświadczać ogólnoustrojowej dysfunkcji metabolicznej z powodu patofizjologii choroby, toksyczności leczenia i nieoptymalnych nawyków stylu życia (4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). Jednak do tej pory żadne badania nie opisały odpowiedzi metabolicznej na ćwiczenia w tej populacji.

Zatem głównym celem tego badania jest opisanie elastyczności metabolicznej pacjentów z wczesnym TNBC na różnych etapach choroby. To podejście może pozwolić na pośrednie określenie preferowanego substratu energetycznego w włóknach mięśniowych oraz identyfikację optymalnej intensywności utleniania kwasów tłuszczowych w celu poprawy profilu metabolicznego u tych pacjentów.

Dodatkowo badanie oceni wpływ dwóch interwencji treningu kardio i jednej interwencji treningu siłowego na profil metaboliczny pacjentów z wczesnym TNBC.

To badanie pilotażowe początkowo przyjmie opisowy, podłużny projekt, a następnie otwartą, randomizowaną fazę eksperymentalną u pacjentów z wczesnym TNBC. Najpierw przeprowadzona zostanie opisowa analiza obserwacyjna, a następnie badanie eksperymentalne z czterema grupami z wykorzystaniem projektu przed-po, w tym grupa kontrolna (CG).

Zostanie utworzona grupa składająca się wyłącznie z nowo zdiagnozowanych pacjentów z TNBC (D1) spełniających kryteria włączenia. Grupa ta otrzyma jedynie ogólne zalecenia dotyczące aktywności fizycznej dostarczone przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) podczas leczenia neoadiuwantowego i przed operacją piersi.

Próbka obejmie 40 pacjentów z TNBC wybranych metodą doboru celowego ze Szpitala Uniwersyteckiego Severo Ochoa (Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madryt), Szpitala Uniwersyteckiego Infanta Leonor (Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madryt) i Szpitala de la Princesa (Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madryt), wszystkie zlokalizowane we Wspólnocie Madrytu.

Aby określić najskuteczniejszą interwencję ćwiczeń w celu poprawy elastyczności i funkcji metabolicznej, badanie uwzględni: grupę z największą liczbą pacjentów wykazujących zmniejszony RER i mleczan podczas testu wysiłkowego (ET) na końcu każdego etapu protokołu przyrostowego po operacji w porównaniu z przed interwencją; grupę z największą liczbą pacjentów wykazujących zwiększone FATox i CHOox oraz powiązane wartości kcal w tych samych punktach ET zdefiniowanych przez etap po operacji; oraz grupę eksperymentalną wykazującą statystycznie istotne zmiany w tych zmiennych.