Metabolische Flexibilität bei Patientinnen mit frühem triple-negativem Brustkrebs

Krebs wird als ein bedeutendes globales sozio-gesundheitliches Problem anerkannt. Im Jahr 2022 wurde geschätzt, dass weltweit etwa 19,9 Millionen neue Krebsfälle diagnostiziert wurden, und es wird prognostiziert, dass diese Zahl in den nächsten zwei Jahrzehnten auf 28,0 Millionen steigen wird (1). Brustkrebs (BC) weist speziell die höchste Inzidenz weltweit auf, mit rund 2,3 Millionen neuen Fällen, die im Jahr 2022 gemeldet wurden (1). Laut der Spanischen Gesellschaft für Medizinische Onkologie (SEOM) werden im Jahr 2025 in Spanien voraussichtlich 37.682 neue BC-Fälle diagnostiziert (1).

Derzeit werden BC-Subtypen basierend auf ihren molekularen Eigenschaften klassifiziert (2,3). Der triple-negative (TN) molekulare Subtyp ist definiert durch das Fehlen von Östrogenrezeptoren (ER), Progesteronrezeptoren (PR) und humanem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2). TNBC macht 10-20% der invasiven BC-Fälle aus und gilt als biologisch und klinisch aggressiver als andere Subtypen (2,3). Er weist auch eine schlechtere Prognose und eingeschränktere Behandlungsoptionen auf (2,3).

Metabolische Flexibilität (MF) bezieht sich auf die Fähigkeit des Körpers, sich an Energiebedürfnisse unter variierenden Bedingungen anzupassen (4,5). Mitochondrien, als die primären zellulären Organellen, die für die Energieproduktion verantwortlich sind, ermöglichen die Substratoxidation zur ATP-Generierung entsprechend erforderlicher Intensitätsstufen (5). Im Gegensatz dazu ist metabolische Inflexibilität in Muskelfasern durch beeinträchtigten Laktatabbau, reduzierte Lipidoxidationskapazität und schnellen Wechsel von Fett- zu Kohlenhydrat (CHO)-Oxidation gekennzeichnet (6).

Einige Studien deuten darauf hin, dass Krebs systemische mitochondriale Dysfunktion über mehrere Gewebe hinweg induziert, beeinflusst sowohl durch die Krankheitspathophysiologie als auch durch die Toxizität onkologischer Behandlungen (7). Zusätzlich wurden bei Patienten, die neoadjuvante Chemotherapie (NAC) erhalten, verringerte PGC-1α-Spiegel beobachtet. PGC-1α ist ein wichtiger transkriptioneller Koaktivator, der die mitochondriale Biogenese reguliert, und seine Reduktion kann zu ineffizienter Energieproduktion beitragen, was zu Muskeldysfunktion und Verlust von Masse und Funktion bei Krebspatienten führt (7,8).

Darüber hinaus neigen Frauen mit BC, die eine Chemotherapie durchlaufen, eher dazu, Fettmasse zuzunehmen, verglichen mit gleichaltrigen Frauen ohne BC (7,9,10,11). Überschüssiges Fettgewebe ist mit Stoffwechselerkrankungen und erhöhten pro-inflammatorischen Zytokinen verbunden, was weiter zur mitochondrialen und metabolischen Dysfunktion beiträgt. Erhöhte Fettmasse wurde in BC-Studien auch mit höheren Risiken für Rezidiv, Krankheitsprogression und Mortalität in Verbindung gebracht (7,9,10,11).

Evidenz unterstreicht die entscheidende Rolle, die körperliche Bewegung im zellulären Stoffwechsel spielt. Studien zeigen, dass Bewegung signifikant den Glukosespiegel, die Insulinresistenz, Wachstumsfaktoren, Fettoxidationsraten und Laktatabbau beeinflusst (12,13). Dysregulation dieser Faktoren kann Tumorsignalwege aktivieren, was ein Risiko für Tumorproliferation darstellt (12,13,14). Folglich könnte die Modulation des Stoffwechsels durch körperliche Aktivität grundlegend für die Beeinflussung des Krebsfortschritts sein (12,13,14).

Bewegung ist entscheidend für die Aktivierung des AMPK-Signalwegs, eines Enzyms, das unter hohem Energiebedarf ausgelöst wird. Aktivierung von AMPK fördert die GLUT4-Translokation, verbessert Glykolyse, Fettsäure (FA)-Oxidation und mitochondriale Biogenese, einschließlich der Hochregulierung von PGC-1α (15,16). Kontinuierliches Ausdauertraining hat gezeigt, dass es die AMPK-Aktivierung für Stunden nach dem Training aufrechterhält, wobei längere Dauer größere Vorteile bringt (15,17). Ebenso scheint hochintensives kardiovaskuläres Training die AMPK-Spiegel Stunden nach der Aktivität zu erhöhen (15,17).

Neben erhöhter AMPK- und PGC-1α-Aktivität wurde Training mit größerem mitochondrialen Gehalt und Funktion in Muskelfasern in Verbindung gebracht (4,6,16,18). Dies verbessert die Fettsäureoxidationskapazität in Mitochondrien und damit die metabolische Flexibilität (4,6,18). Insgesamt erhöhen diese Anpassungen die Fähigkeit der Muskelfasern – nun mit mehr Mitochondrien – mehrere Substrate effizient zu nutzen, was die MF verbessert (4,6,18,19).

Aktuelle Forschung weist auch darauf hin, dass die Steigerung der Muskelkraft und die Verhinderung von Fettmassenzunahme wesentlich für die Aufrechterhaltung der metabolischen Gesundheit und die Optimierung des Therapieansprechens sind, da sie mit Verbesserungen bei Markern wie Insulinsensitivität, glykämischer Kontrolle und akuten anti-inflammatorischen Reaktionen verbunden sind (20,21). Wichtig ist, dass die bewegungsinduzierten Vorteile für die mitochondriale und metabolische Gesundheit unabhängig von Gewichtsverlust durch Fettreduktion zu sein scheinen (20,21).

Zusammenfassend können Krebspatienten – insbesondere solche mit TNBC – systemische metabolische Dysfunktion aufgrund von Krankheitspathophysiologie, Behandlungstoxizität und suboptimalen Lebensgewohnheiten erfahren (4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). Bisher haben jedoch keine Studien die metabolische Reaktion auf Bewegung in dieser Population beschrieben.

Daher ist das primäre Ziel dieser Studie, die metabolische Flexibilität von Patienten mit frühem TNBC in verschiedenen Phasen der Krankheit zu beschreiben. Dieser Ansatz könnte die indirekte Bestimmung des bevorzugten Energiesubstrats in Muskelfasern und die Identifizierung der optimalen Intensität für Fettsäureoxidation ermöglichen, um die metabolischen Profile dieser Patienten zu verbessern.

Zusätzlich wird die Studie die Auswirkungen von zwei kardiovaskulären Trainingsinterventionen und einer Krafttrainingsintervention auf das metabolische Profil von Patienten mit frühem TNBC evaluieren.

Diese Pilotstudie wird zunächst ein deskriptives, longitudinales Design annehmen, gefolgt von einer offenen, randomisierten experimentellen Phase bei Patienten mit frühem TNBC. Zuerst wird eine deskriptive Beobachtungsanalyse durchgeführt, gefolgt von einer experimentellen Studie mit vier Gruppen unter Verwendung eines Vorher-Nachher-Designs, einschließlich einer Kontrollgruppe (CG).

Es wird eine Gruppe etabliert, die ausschließlich aus neu diagnostizierten TNBC-Patienten (D1) besteht, die die Einschlusskriterien erfüllen. Diese Gruppe erhält nur allgemeine körperliche Aktivitätsempfehlungen, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) während der neoadjuvanten Behandlung und vor der Brustoperation bereitgestellt werden.

Die Stichprobe umfasst 40 TNBC-Patienten, die durch Convenience-Stichprobenziehung aus dem Hospital Universitario Severo Ochoa (Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madrid), dem Hospital Universitario Infanta Leonor (Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madrid) und dem Hospital de la Princesa (Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madrid) ausgewählt werden, alle in der Gemeinschaft Madrid gelegen.

Um die effektivste Bewegungsintervention zur Verbesserung der metabolischen Flexibilität und Funktion zu bestimmen, wird die Studie Folgendes berücksichtigen: die Gruppe mit der höchsten Anzahl an Patienten, die verringertes RER und Laktat während des Belastungstests (ET) am Ende jeder Stufe des inkrementellen Protokolls nach der Operation im Vergleich zu vor der Intervention zeigen; die Gruppe mit den meisten Patienten, die erhöhte FATox und CHOox sowie zugehörige kcal-Werte an denselben, im ET definierten Punkten nach der Operation zeigen; und die experimentelle Gruppe, die statistisch signifikante Veränderungen in diesen Variablen aufweist.