Metabolická flexibilita u pacientek s časným triple-negativním karcinomem prsu

Rakovina je uznávána jako významný globální sociálně-zdravotní problém. V roce 2022 bylo odhadováno, že celosvětově bylo diagnostikováno přibližně 19,9 milionu nových případů rakoviny a toto číslo by se mělo zvýšit na 28,0 milionu v příštích dvou desetiletích (1). Karcinom prsu (BC) má celosvětově nejvyšší výskyt, přičemž v roce 2022 bylo hlášeno asi 2,3 milionu nových případů (1). Podle Španělské společnosti lékařské onkologie (SEOM) se v roce 2025 očekává ve Španělsku diagnóza 37 682 nových případů BC (1).

V současnosti se podtypy BC klasifikují na základě jejich molekulárních charakteristik (2,3). Trojitě negativní (TN) molekulární podtyp je definován absencí estrogenových receptorů (ER), progesteronových receptorů (PR) a receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). TNBC tvoří 10-20 % případů invazivního BC a je považován za biologicky a klinicky agresivnější než jiné podtypy (2,3). Také vykazuje horší prognózu a omezenější možnosti léčby (2,3).

Metabolická flexibilita (MF) označuje schopnost těla přizpůsobit se energetickým požadavkům za různých podmínek (4,5). Mitochondrie, jako primární buněčné organely zodpovědné za produkci energie, usnadňují oxidaci substrátů za vzniku ATP podle potřebné intenzity (5). Naproti tomu metabolická neflexibilita ve svalových vláknech se vyznačuje zhoršeným odstraňováním laktátu, sníženou schopností oxidace lipidů a rychlým přechodem od oxidace tuků k oxidaci sacharidů (CHO) (6).

Některé studie naznačují, že rakovina vyvolává systémovou mitochondriální dysfunkci napříč více tkáněmi, ovlivněnou jak patofyziologií onemocnění, tak toxicitou onkologické léčby (7). Kromě toho byly u pacientů podstupujících neoadjuvantní chemoterapii (NAC) pozorovány snížené hladiny PGC-1α. PGC-1α je klíčový transkripční koaktivátor regulující mitochondriální biogenezi a jeho snížení může přispívat k neefektivní produkci energie, což vede k svalové dysfunkci a ztrátě jak hmoty, tak funkce u onkologických pacientů (7,8).

Navíc ženy s BC, které podstupují chemoterapii, mají ve srovnání s ženami stejného věku bez BC vyšší pravděpodobnost nárůstu tukové hmoty (7,9,10,11). Nadbytek tukové tkáně je spojen s metabolickým onemocněním a zvýšenými hladinami prozánětlivých cytokinů, což dále přispívá k mitochondriální a metabolické dysfunkci. Zvýšená tuková hmota byla také v studiích BC spojena s vyššími riziky recidivy, progrese onemocnění a mortality (7,9,10,11).

Důkazy zdůrazňují klíčovou roli, kterou fyzické cvičení hraje v buněčném metabolismu. Studie ukazují, že cvičení významně ovlivňuje hladiny glukózy, inzulinovou rezistenci, růstové faktory, rychlost oxidace tuků a odstraňování laktátu (12,13). Porucha regulace těchto faktorů může aktivovat nádorové signalizační dráhy, což představuje riziko pro proliferaci nádoru (12,13,14). V důsledku toho může modulace metabolismu prostřednictvím fyzické aktivity být zásadní pro ovlivnění progrese rakoviny (12,13,14).

Cvičení je klíčové pro aktivaci signalizační dráhy AMPK, enzymu spouštěného při vysokých energetických požadavcích. Aktivace AMPK podporuje translokaci GLUT4, zvyšuje glykolýzu, oxidaci mastných kyselin (FA) a mitochondriální biogenezi, včetně zvýšené exprese PGC-1α (15,16). Bylo prokázáno, že kontinuální vytrvalostní trénink udržuje aktivaci AMPK po dobu hodin po cvičení, přičemž delší trvání přináší větší přínosy (15,17). Podobně se zdá, že kardiovaskulární trénink vysoké intenzity zvyšuje hladiny AMPK hodiny po aktivitě (15,17).

Společně se zvýšenou aktivitou AMPK a PGC-1α byl trénink spojován s větším obsahem a funkcí mitochondrií ve svalových vláknech (4,6,16,18). To zvyšuje schopnost mitochondrií oxidovat mastné kyseliny, čímž se zlepšuje metabolická flexibilita (4,6,18). Celkově tyto adaptace zvyšují schopnost svalových vláken – nyní s více mitochondriemi – efektivně využívat více substrátů, čímž se zlepšuje MF (4,6,18,19).

Nejnovější výzkum také naznačuje, že zvýšení svalové síly a prevence nárůstu tukové hmoty jsou nezbytné pro udržení metabolického zdraví a optimalizaci odpovědi na léčbu, protože jsou spojeny se zlepšením ukazatelů, jako je inzulinová senzitivita, kontrola glykémie a akutní protizánětlivé reakce (20,21). Důležité je, že přínosy vyvolané cvičením na mitochondriální a metabolické zdraví se zdají být nezávislé na úbytku hmotnosti způsobeném snížením tuku (20,21).

Shrnuto, onkologičtí pacienti – zejména ti s TNBC – mohou zažívat systémovou metabolickou dysfunkci v důsledku patofyziologie onemocnění, toxicity léčby a suboptimálních životních návyků (4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). Nicméně dosud žádné studie nepopisovaly metabolickou odpověď na cvičení u této populace.

Hlavním cílem této studie je tedy popsat metabolickou flexibilitu pacientů s časným stádiem TNBC v různých fázích onemocnění. Tento přístup může umožnit nepřímé určení preferovaného energetického substrátu ve svalových vláknech a identifikaci optimální intenzity pro oxidaci mastných kyselin za účelem zlepšení metabolického profilu těchto pacientů.

Dodatečně studie vyhodnotí účinky dvou kardiovaskulárních tréninkových intervencí a jedné silové tréninkové intervence na metabolický profil pacientů s časným stádiem TNBC.

Tato pilotní studie bude nejprve používat deskriptivní longitudinální design, následovaný otevřenou randomizovanou experimentální fází u pacientů s časným stádiem TNBC. Nejprve bude provedena deskriptivní observační analýza, následovaná experimentální studií se čtyřmi skupinami pomocí pre-post designu, včetně kontrolní skupiny (CG).

Bude vytvořena skupina skládající se výhradně z nově diagnostikovaných pacientů s TNBC (D1), kteří splňují inkluzní kritéria. Tato skupina bude během neoadjuvantní léčby a před operací prsu dostávat pouze obecná doporučení pro fyzickou aktivitu poskytovaná Světovou zdravotnickou organizací (WHO).

Vzorek bude zahrnovat 40 pacientů s TNBC vybraných metodou snadno dostupné výběrové skupiny z Nemocnice Universitario Severo Ochoa (Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madrid), Nemocnice Universitario Infanta Leonor (Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madrid) a Nemocnice de la Princesa (Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madrid), všechny umístěné v Autonomním společenství Madrid.

Pro určení nejúčinnější cvičební intervence pro zlepšení metabolické flexibility a funkce bude studie zvažovat: skupinu s nejvyšším počtem pacientů vykazujících snížené RER a laktát během cvičebního testu (ET) na konci každého stupně přírůstkového protokolu po operaci ve srovnání s před intervencí; skupinu s největším počtem pacientů vykazujících zvýšené FATox a CHOox, stejně jako související hodnoty kcal, ve stejných definovaných bodech ET po operaci; a experimentální skupinu vykazující statisticky významné změny v těchto proměnných.