Flessibilità Metabolica nei Pazienti con Carcinoma Mammario Triplo Negativo in Fase Iniziale

Il cancro è riconosciuto come un importante problema socio-sanitario globale. Nel 2022, si stima che siano stati diagnosticati circa 19,9 milioni di nuovi casi di cancro in tutto il mondo, e questo numero è destinato a salire a 28,0 milioni nei prossimi due decenni (1). Il cancro al seno (BC) in particolare presenta l'incidenza più alta a livello globale, con circa 2,3 milioni di nuovi casi segnalati nel 2022 (1). Secondo la Società Spagnola di Oncologia Medica (SEOM), in Spagna si prevede che nel 2025 vengano diagnosticati 37.682 nuovi casi di BC (1).

Attualmente, i sottotipi di BC sono classificati in base alle loro caratteristiche molecolari (2,3). Il sottotipo molecolare triplo negativo (TN) è definito dall'assenza di recettori degli estrogeni (ER), recettori del progesterone (PR) e recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano (HER2). Il TNBC rappresenta il 10-20% dei casi di BC invasivo ed è considerato biologicamente e clinicamente più aggressivo rispetto ad altri sottotipi (2,3). Presenta anche una prognosi peggiore e opzioni di trattamento più limitate (2,3).

La flessibilità metabolica (MF) si riferisce alla capacità del corpo di adattarsi alle richieste energetiche in condizioni variabili (4,5). I mitocondri, come principali organelli cellulari responsabili della produzione di energia, facilitano l'ossidazione dei substrati per generare ATP secondo i livelli di intensità richiesti (5). Al contrario, l'inflexibilità metabolica nelle fibre muscolari è caratterizzata da un'alterata clearance del lattato, una ridotta capacità di ossidazione dei lipidi e un rapido passaggio dall'ossidazione dei grassi a quella dei carboidrati (CHO) (6).

Alcuni studi suggeriscono che il cancro induce una disfunzione mitocondriale sistemica in più tessuti, influenzata sia dalla fisiopatologia della malattia che dalla tossicità dei trattamenti oncologici (7). Inoltre, sono stati osservati livelli ridotti di PGC-1α in pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante (NAC). PGC-1α è un importante coattivatore trascrizionale che regola la biogenesi mitocondriale, e la sua riduzione può contribuire a una produzione energetica inefficiente, risultando in disfunzione muscolare e perdita di massa e funzione nei pazienti oncologici (7,8).

Inoltre, le donne con BC che si sottopongono a chemioterapia hanno maggiori probabilità di aumentare la massa grassa rispetto a donne della stessa età senza BC (7,9,10,11). L'eccesso di tessuto adiposo è collegato a malattie metaboliche e a elevati livelli di citochine pro-infiammatorie, contribuendo ulteriormente alla disfunzione mitocondriale e metabolica. L'aumento della massa grassa è stato anche associato a rischi più elevati di recidiva, progressione della malattia e mortalità negli studi sul BC (7,9,10,11).

Le evidenze sottolineano il ruolo cruciale che l'esercizio fisico svolge nel metabolismo cellulare. Gli studi dimostrano che l'esercizio influenza significativamente i livelli di glucosio, la resistenza all'insulina, i fattori di crescita, i tassi di ossidazione dei grassi e la clearance del lattato (12,13). La disregolazione di questi fattori può attivare vie di segnalazione tumorali, rappresentando un rischio per la proliferazione tumorale (12,13,14). Di conseguenza, modulare il metabolismo attraverso l'attività fisica potrebbe essere fondamentale per influenzare la progressione del cancro (12,13,14).

L'esercizio è fondamentale per attivare la via di segnalazione AMPK, un enzima attivato in condizioni di elevata richiesta energetica. L'attivazione di AMPK promuove la traslocazione di GLUT4, migliorando la glicolisi, l'ossidazione degli acidi grassi (FA) e la biogenesi mitocondriale, inclusa l'upregolazione di PGC-1α (15,16). È stato dimostrato che l'allenamento di resistenza continuo mantiene l'attivazione di AMPK per ore dopo l'esercizio, con durate più lunghe che producono maggiori benefici (15,17). Allo stesso modo, l'allenamento cardiovascolare ad alta intensità sembra aumentare i livelli di AMPK ore dopo l'attività (15,17).

Insieme all'aumentata attività di AMPK e PGC-1α, l'allenamento è stato associato a un maggiore contenuto e funzione mitocondriale nelle fibre muscolari (4,6,16,18). Ciò migliora la capacità di ossidazione degli acidi grassi nei mitocondri, migliorando così la flessibilità metabolica (4,6,18). Nel complesso, questi adattamenti aumentano la capacità delle fibre muscolari—ora con più mitocondri—di utilizzare efficientemente più substrati, migliorando la MF (4,6,18,19).

Recenti ricerche indicano anche che aumentare la forza muscolare e prevenire l'aumento della massa grassa sono essenziali per mantenere la salute metabolica e ottimizzare la risposta al trattamento, poiché sono associati a miglioramenti in marcatori come la sensibilità all'insulina, il controllo glicemico e le risposte antinfiammatorie acute (20,21). È importante notare che i benefici indotti dall'esercizio sulla salute mitocondriale e metabolica sembrano essere indipendenti dalla perdita di peso derivante dalla riduzione del grasso (20,21).

In sintesi, i pazienti oncologici—in particolare quelli con TNBC—possono sperimentare una disfunzione metabolica sistemica a causa della fisiopatologia della malattia, della tossicità del trattamento e di abitudini di vita non ottimali (4,5,7,8,10,14,18,22,23,24,25,26). Tuttavia, ad oggi, nessuno studio ha descritto la risposta metabolica all'esercizio in questa popolazione.

Pertanto, l'obiettivo principale di questo studio è descrivere la flessibilità metabolica dei pazienti con TNBC in stadio iniziale attraverso diverse fasi della malattia. Questo approccio potrebbe consentire di determinare indirettamente il substrato energetico preferito nelle fibre muscolari e identificare l'intensità ottimale per l'ossidazione degli acidi grassi per migliorare i profili metabolici in questi pazienti.

Inoltre, lo studio valuterà gli effetti di due interventi di allenamento cardiovascolare e un intervento di allenamento della forza sul profilo metabolico dei pazienti con TNBC in stadio iniziale.

Questo studio pilota adotterà inizialmente un disegno descrittivo longitudinale, seguito da una fase sperimentale aperta e randomizzata in pazienti con TNBC in stadio iniziale. In primo luogo, verrà condotta un'analisi osservazionale descrittiva, seguita da uno studio sperimentale con quattro gruppi utilizzando un disegno pre-post, incluso un gruppo di controllo (CG).

Sarà stabilito un gruppo composto esclusivamente da pazienti con TNBC di nuova diagnosi (D1) che soddisfano i criteri di inclusione. Questo gruppo riceverà solo raccomandazioni generali sull'attività fisica fornite dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) durante il trattamento neoadiuvante e prima dell'intervento chirurgico al seno.

Il campione includerà 40 pazienti con TNBC selezionati mediante campionamento di convenienza dall'Ospedale Universitario Severo Ochoa (Av. de Orellana, s/n, 28914 Leganés, Madrid), dall'Ospedale Universitario Infanta Leonor (Av. Gran Vía del Este, 80, Vallecas, 28031 Madrid) e dall'Ospedale de la Princesa (Calle de Diego de León, 62, Salamanca, 28006 Madrid), tutti situati nella Comunità di Madrid.

Per determinare l'intervento di esercizio più efficace per migliorare la flessibilità e la funzione metabolica, lo studio considererà: il gruppo con il maggior numero di pazienti che dimostrano una diminuzione di RER e lattato durante il test di esercizio (ET) alla fine di ogni fase del protocollo incrementale post-operatoria rispetto a pre-intervento; il gruppo con il maggior numero di pazienti che mostrano un aumento di FATox e CHOox, nonché i relativi valori di kcal, negli stessi punti ET definiti post-operatori; e il gruppo sperimentale che mostra cambiamenti statisticamente significativi in queste variabili.