Antipsychotische effecten op de hersenfunctie bij schizofrenie (APD)

Patiënten met schizofrenie hebben aanzienlijke denkproblemen, ook wel cognitieve stoornissen genoemd, die het voor hen moeilijk maken om goed te functioneren, en hebben op dit moment geen effectieve behandeling. Een aantal bestaande medicijnen die momenteel worden gebruikt bij andere medische of psychiatrische aandoeningen zijn overwogen, maar geen van hen heeft tot nu toe ondubbelzinnige tekenen van effectiviteit getoond voor deze problemen bij schizofrenie. Een belangrijke reden hiervoor, die niet goed is getest, is hoe behandeling met antipsychotica de invloed van deze nieuwere medicijnen op de cognitie kan beïnvloeden. In de huidige studie zullen de onderzoekers evalueren hoe twee verschillende antipsychotica een verschillende invloed kunnen hebben op de hersenprocessen die aanleiding geven tot belangrijke cognitieve functies die bij schizofrenie aangetast zijn. Ze zullen functionele MRI uitvoeren bij schizofreniepatiënten terwijl ze een cognitieve taak uitvoeren, zowel voor als na 8 weken behandeling met aripiprazol of risperidon. Vervolgens zullen de onderzoekers de effecten evalueren van een nieuw medicijn genaamd modafinil, en hoe het de hersen- en cognitieve functie kan verbeteren, afhankelijk van welke antipsychotische medicatie de patiënten gebruiken. De resultaten van deze studie kunnen onderzoekers, artsen en patiënten informeren over hoe ze de effecten van deze medicijnen op de hersenen en cognitie kunnen begrijpen, en welke behandelingen het beste kunnen zijn om de cognitie bij schizofrenie te verbeteren, om het vermogen van deze patiënten om te functioneren te verbeteren. hun levens.

40 rechtshandige volwassenen met schizofrenie en geen significante medische of neurologische ziekte (18-30 jaar oud) zullen 1) een fMRI ondergaan tijdens het uitvoeren van een cognitieve controletaak, en vervolgens 2) willekeurig worden verdeeld over een 8 weken durend, dubbelblind onderzoek naar behandeling met antipsychotica , gevolgd door 3) herhaal fMRI in een enkelvoudige dosis, gecompenseerd onderzoek van Modafinil (een orale aanvullende dosis van 200 milligram) vs. Placebo (Placebo). Neuroimaging-metingen zullen het primaire eindpunt zijn, cognitie secundair en symptomen een verkennend eindpunt.

Diagnoses zullen worden gesteld aan de hand van SCID-I- en DSM-IV-TR-criteria, door een PhD- of MD-clinicus (met aangetoonde betrouwbaarheid), gevolgd door consensus. Een onderzoeksapotheker zal willekeurig de behandeling toewijzen (zonder stratificatie) en ARI en RIS verpakken in identiek uitziende capsules. Een geblindeerde clinicus meet de symptomen binnen 3 dagen vóór de start van antipsychotica en daarna wekelijks; pas doses aan op basis van wekelijkse evaluaties van symptomen en bijwerkingen, en evalueer therapietrouw en middelengebruik. De diagnosticus, apotheker en behandelend psychiater zijn overigens niet bij het onderzoek betrokken. Een lage dosis benztropine (≤ 2 mg per dag), lorazepam (≤ 1 mg per dag) en behandeling met antidepressiva zijn toegestaan, maar adrenerge middelen of anticonvulsiva niet. Start-, getrapte en maximale antipsychotische doses zijn respectievelijk: ARI (7,5, 7,5 en 30 mg, dagelijks); RIS (2, 2 en 8 mg per dag). Als patiënten de behandeling niet verdragen (bij de minimale dosis), of therapieresistente symptomen vertonen (bij de hoogst getolereerde dosis), zullen ze de studie stopzetten, de blinden breken en overgaan op een naturalistische behandeling in de kliniek. Receptorantagonistladingen (dagelijkse dosis X Haldol-equivalent) zullen worden berekend voor patiënten bij deblindering, met behulp van indices voor α2- en α1-receptoren, D2- en muscarinereceptoren. In de laatste helft van de 8e week van de behandeling met antipsychotica ondergaan proefpersonen fMRI op twee dagen, gescheiden door één dag voor modafinil wash-out. Ze krijgen modafinil (200 mg po) op de ene dag en Placebo op de andere dag (dubbelblind, gecompenseerd), elk halverwege de ochtend, en 3-4 uur later gescand tijdens de gemiddelde piekplasmaspiegels van modafinil 30. Alle proefpersonen zullen geïnformeerde toestemming geven voor alle procedures, goedgekeurd door de UCSF IRB. Deze studie zal voldoen aan de CONSORT-standaard voor opzet, uitvoering en rapportage van klinische proeven.

functionele MRI. 3 Tesla Siemens Timm Trio met 8-kanaals spoel zal worden gebruikt voor gebeurtenisgerelateerde fMRI, met single-shot, T2*-gewogen sequentie, (TR 2000 ms, TE 30 ms, draaihoek 90°, FOV 220 x 220 mm, 36 aaneengesloten axiale schuine plakjes, 3,4 mm isotrope voxels). Er zal een structurele MRI (MP-RAGE) worden verkregen voor normalisatie van EPI-beelden. Pre-processing omvat ruimtelijke herschikking, slice-timingcorrectie, ruimtelijke normalisatie naar T1-sjabloon, 8 mm smoothing-kernel. De GLM zal worden gebruikt met HRF gecombineerd met een reeks deltafuncties en regressoren voor taakgebeurtenissen, voor elke combinatie van Modafinil en Placebo en Cue of Target. Proeven met fouten/geen respons worden afzonderlijk gemodelleerd. De functionele connectiviteitsanalyse zal gebruik maken van een LC-seeded beta series methode; elke gebeurtenis uniek gemodelleerd en de tijdreeks van bèta's (gescheiden door taak-/behandelingsconditie) correleerde met het zaad bij elke voxel. De LC zal worden gelokaliseerd in EPI-beelden met een masker in de MNI-ruimte, afgeleid van voxels die voldoen aan deze criteria: A) gelegen in rostrodorsale pons, grenzend aan 4e ventrikel/sylviaans aquaduct, beperkt tot een anatomisch gedefinieerd dorsaal ponsmasker (bijv. zich rostraal uitstrekkend tot in het mesencephalon of superieur tot in het 4e ventrikel, en B) een significant verband vertonen met de pupildiameter in de scanner, dit gebruikend als een parametrische regressor in GLM of BOLD-tijdreeksen, in een onafhankelijk, gezond monster zonder behandeling.

Specifiek doel 1. Om te testen of aripiprazol de LC, PFC en cognitieve controlefunctie in grotere mate behoudt dan risperidon bij poliklinische schizofreniepatiënten. Hypothese 1. De ARI-groep zal meer taakgerelateerde PFC-activiteit en LC-PFC-connectiviteit vertonen dan de RIS-groep, na 8 weken antipsychotische behandeling: (post-antipsychotische Placebo) vs. (pre-antipsychotische Baseline).

Specifiek doel 2A. Om te testen of aripiprazol superieur is aan risperidon bij het mogelijk maken van modafinil-verbetering van LC- en PFC-activiteit en cognitie. Hypothese 2A. De ARI-groep, vs. RIS-groep, zal 2A) grotere effecten van Modafinil (vs. Placebo) op taakgerelateerde LC-activiteit en grotere verbetering van de cognitieve controletaak. Specifiek doel 2B. Om de rol van α2-autoreceptorantagonisme door antipsychotica als een bron van afgestompte LC-respons op Modafinil te testen. Hypothese 2B. In alle groepen (ARI+RIS) correleert de belasting van α2-autoreceptorantagonisten met verminderde Modafinil-effecten (vs. Placebo) op taakgerelateerde LC-activiteit en cognitieve controleprestaties. Deze doelen zijn gerelateerd, maar niet onderling afhankelijk: antipsychotische effecten op LC/PFC/cognitieve functie, versus antipsychotische effecten bij het modereren van modafinil-acties op dezelfde maatregelen, vertegenwoordigen verschillende onderzoeksvragen.

Hypothese 1 wordt getest met het aangegeven contrast volgens de voorspelling van doel 1 in de bovenstaande tabel. Dit is analoog aan een gerichte test van de groep-voor-tijd-voor-taak-interactie. Hypothese 2A wordt getest volgens de voorspelling van doel 2 in de tabel. We voorspellen dat ARI-behandeling grotere taakgerelateerde Modafinil-effecten op LC-activiteit ondersteunt, versus RIS-behandeling. Hypothese 2B zal bij alle patiënten worden getest door α2-belasting (door antipsychotica) te correleren met gemiddelde taakgerelateerde LC-bèta's van het contrast Behandeling X Taakconditie. De significantie voor alle analyses is ingesteld op p<0,05, FDR-gecorrigeerd, of met behulp van de LC als SVC, naargelang het geval. Nauwkeurigheid en RT-kosten worden getest door ANOVA.