Effetti antipsicotici sulla funzione cerebrale nella schizofrenia (APD)

I pazienti con schizofrenia hanno problemi significativi nel pensiero, indicati come disfunzione cognitiva, che rendono difficile per loro funzionare bene e non hanno un trattamento efficace in questo momento. Sono stati presi in considerazione numerosi farmaci esistenti attualmente utilizzati in altre condizioni mediche o psichiatriche, tuttavia nessuno di essi ha ancora mostrato segni inequivocabili di efficacia per questi problemi nella schizofrenia. Una ragione importante per questo, che non è stata adeguatamente testata, è come il trattamento antipsicotico possa influenzare l'impatto di questi nuovi farmaci per la cognizione. Nel presente studio, i ricercatori valuteranno come due diversi farmaci antipsicotici possano avere un impatto diverso sui processi cerebrali che danno origine a importanti funzioni cognitive che sono compromesse nella schizofrenia. Condurranno la risonanza magnetica funzionale nei pazienti con schizofrenia mentre svolgono un compito cognitivo, sia prima che dopo 8 settimane di trattamento con aripiprazolo o risperidone. Quindi i ricercatori valuteranno gli effetti di un nuovo farmaco chiamato modafinil e come può migliorare le funzioni cerebrali e cognitive, a seconda del farmaco antipsicotico che i pazienti stanno assumendo. I risultati di questo studio possono informare ricercatori, medici e pazienti su come comprendere gli effetti di questi farmaci sul cervello e sulla cognizione e quali trattamenti potrebbero essere i migliori per migliorare la cognizione nella schizofrenia, al fine di migliorare la capacità di questi pazienti di funzionare in le loro vite.

40 adulti destrimani con schizofrenia e nessuna malattia medica o neurologica significativa (18-30 anni) saranno 1) sottoposti a fMRI durante l'esecuzione di un compito di controllo cognitivo, quindi 2) randomizzati a uno studio di trattamento antipsicotico di 8 settimane in doppio cieco , seguito da 3) ripetizione fMRI in uno studio controbilanciato a dose singola di Modafinil (una dose aggiuntiva orale da 200 milligrammi) rispetto a Placebo (Placebo). Le misure di neuroimaging saranno l'endpoint primario, la cognizione secondaria ei sintomi un endpoint esplorativo.

Le diagnosi saranno fatte in base ai criteri SCID-I e DSM-IV-TR, da un medico PhD o MD (con affidabilità dimostrata), seguite dal consenso. Un farmacista ricercatore assegnerà in modo casuale il trattamento (senza stratificazione) e confezionirà ARI e RIS in capsule dall'aspetto identico. Un medico in cieco misurerà i sintomi entro 3 giorni prima dell'inizio dell'antipsicotico e successivamente ogni settimana; regolare le dosi in base alle valutazioni settimanali dei sintomi e degli effetti collaterali e valutare l'aderenza al trattamento e l'uso di sostanze. Il diagnostico, il farmacista e lo psichiatra curante non sono altrimenti coinvolti nello studio. Saranno consentiti benztropina a basso dosaggio (≤2 mg al giorno), lorazepam (≤1 mg al giorno) e trattamento antidepressivo, ma non agenti adrenergici o anticonvulsivanti. Le dosi iniziali, graduali e massime di antipsicotico saranno rispettivamente: ARI (7,5, 7,5 e 30 mg, al giorno); RIS (2, 2 e 8 mg al giorno). Se i pazienti non tollerano il trattamento (alla dose minima) o presentano sintomi refrattari al trattamento (alla dose massima tollerata), interromperanno lo studio, il cieco si romperà e passeranno al trattamento naturalistico in clinica. I carichi di antagonisti del recettore (dose giornaliera X Haldol equivalente) saranno calcolati per i pazienti allo smascheramento, utilizzando indici per i recettori α2 e α1, D2 e ​​recettori muscarinici. Nell'ultima metà dell'ottava settimana di trattamento antipsicotico, i soggetti saranno sottoposti a fMRI in due giorni, separati da un giorno per il washout di modafinil. Riceveranno modafinil (200 mg PO) un giorno e placebo l'altro (doppio cieco, controbilanciato), ciascuno a metà mattinata, e scansione 3-4 ore dopo, durante i livelli plasmatici di picco medi di modafinil 30. Tutti i soggetti forniranno il consenso informato per tutte le procedure, approvato dall'UCSF IRB. Questo studio soddisferà lo standard CONSORT per la progettazione, la conduzione e la segnalazione della sperimentazione clinica.

RM funzionale. 3 Tesla Siemens Timm Trio con bobina a 8 canali verrà utilizzato per fMRI relativa agli eventi, con sequenza a colpo singolo, pesata T2*, (TR 2000 ms, TE 30 ms, angolo di rotazione 90°, FOV 220 x 220 mm, 36 fette assiali oblique contigue, voxel isotropici di 3,4 mm). Verrà acquisita una risonanza magnetica strutturale (MP-RAGE) per la normalizzazione delle immagini EPI. La pre-elaborazione includerà il riallineamento spaziale, la correzione del tempo di fetta, la normalizzazione spaziale al modello T1, il kernel di levigatura di 8 mm. Il GLM verrà utilizzato con HRF convoluto con una serie di funzioni delta e regressori per eventi Task, per ogni combinazione di Modafinil e Placebo e Cue o Target. Gli errori/le prove senza risposta sono modellati separatamente. L'analisi della connettività funzionale utilizzerà un metodo della serie beta con seeding LC; ogni evento modellato in modo univoco e le serie temporali di beta (segregate per condizione di compito/trattamento) correlate con il seme in ogni voxel. Il LC sarà localizzato in immagini EPI con una maschera nello spazio MNI, derivato da voxel che soddisfano questi criteri: A) situato nel ponte rostrodorsale, adiacente al 4° ventricolo/acquedotto silviano, limitato a una maschera pontina dorsale anatomicamente definita (ad esempio, non estendendosi rostralmente nel mesencefalo o superiormente nel 4° ventricolo; e B) mostrando un'associazione significativa con il diametro della pupilla nello scanner, usando questo come regressore parametrico nel GLM delle serie temporali BOLD, in un campione sano indipendente senza trattamento.

Obiettivo specifico 1. Per verificare se l'aripiprazolo preserva la LC, la PFC e la funzione di controllo cognitivo in misura maggiore rispetto al risperidone nei pazienti ambulatoriali con schizofrenia. Ipotesi 1. Il gruppo ARI mostrerà una maggiore attività PFC correlata all'attività e connettività LC-PFC rispetto al gruppo RIS, dopo 8 settimane di trattamento antipsicotico: (Placebo post-antipsicotico) rispetto a (Baseline pre-antipsicotico).

Obiettivo specifico 2A. Per verificare se l'aripiprazolo è superiore al risperidone nel consentire il potenziamento di modafinil dell'attività e della cognizione di LC e PFC. Ipotesi 2A. Il gruppo ARI, rispetto al gruppo RIS, mostrerà 2A) maggiori effetti di Modafinil (rispetto a Placebo) sull'attività LC correlata all'attività e un maggiore miglioramento dell'attività di controllo cognitivo. Obiettivo specifico 2B. Testare il ruolo dell'antagonismo degli autorecettori α2 da parte dei farmaci antipsicotici come fonte di risposta attenuata della LC al Modafinil. Ipotesi 2B. In tutti i gruppi (ARI+RIS), il carico dell'antagonista degli autorecettori α2 è correlato con gli effetti compromessi di Modafinil (vs. Placebo) sull'attività LC correlata al compito e sulle prestazioni di controllo cognitivo. Questi obiettivi sono correlati ma non interdipendenti: gli effetti antipsicotici su LC/PFC/funzione cognitiva, rispetto agli effetti antipsicotici nel moderare le azioni del modafinil su queste stesse misure, rappresentano domande di ricerca distinte.

L'ipotesi 1 sarà testata con il contrasto indicato come per la previsione dell'obiettivo 1 nella tabella sopra. Questo è analogo a un test direzionale dell'interazione Group-by-Time-by-Task. L'ipotesi 2A sarà verificata secondo la previsione dell'obiettivo 2 nella tabella. Prevediamo che il trattamento ARI supporti maggiori effetti Modafinil correlati all'attività sull'attività LC, rispetto al trattamento RIS. L'ipotesi 2B sarà testata su tutti i pazienti correlando il carico α2 (dagli antipsicotici) con i beta LC medi correlati all'attività dal contrasto della condizione dell'attività di trattamento X. La significatività per tutte le analisi è fissata a p<.05, corretta per FDR o utilizzando la LC come SVC, a seconda dei casi. L'accuratezza e il costo RT saranno testati da ANOVA.