Effets antipsychotiques sur la fonction cérébrale dans la schizophrénie (APD)

Les patients atteints de schizophrénie ont d'importants problèmes de réflexion, appelés dysfonctionnement cognitif, qui les empêchent de bien fonctionner, et n'ont actuellement aucun traitement efficace. Un certain nombre de médicaments existants actuellement utilisés dans d'autres conditions médicales ou psychiatriques ont été envisagés, cependant, aucun d'entre eux n'a encore montré de signes sans équivoque d'efficacité pour ces problèmes dans la schizophrénie. Une raison importante à cela, qui n'a pas été correctement testée, est la façon dont le traitement antipsychotique peut affecter l'impact de ces nouveaux médicaments sur la cognition. Dans la présente étude, les chercheurs évalueront comment deux médicaments antipsychotiques différents peuvent avoir un impact différent sur les processus cérébraux qui donnent lieu à d'importantes fonctions cognitives qui sont altérées dans la schizophrénie. Ils effectueront une IRM fonctionnelle chez des patients schizophrènes pendant qu'ils effectuent une tâche cognitive, à la fois avant et après 8 semaines de traitement avec l'aripiprazole ou la rispéridone. Ensuite, les chercheurs évalueront les effets d'un nouveau médicament appelé modafinil, et comment il peut améliorer les fonctions cérébrales et cognitives, selon le médicament antipsychotique que les patients prennent. Les résultats de cette étude peuvent informer les chercheurs, les médecins et les patients sur la façon de comprendre les effets de ces médicaments sur le cerveau et la cognition, et quels traitements pourraient être les meilleurs pour améliorer la cognition dans la schizophrénie, afin d'améliorer la capacité de ces patients à fonctionner dans leurs vies.

40 adultes droitiers atteints de schizophrénie et sans maladie médicale ou neurologique significative (âgés de 18 à 30 ans) subiront 1) une IRMf lors de l'exécution d'une tâche de contrôle cognitif, puis 2) seront randomisés pour un essai de traitement antipsychotique en double aveugle de 8 semaines , suivi de 3) répéter l'IRMf dans une étude à dose unique et contrebalancée de Modafinil (une dose d'appoint orale de 200 milligrammes) par rapport au placebo (placebo). Les mesures de neuroimagerie seront le critère d'évaluation principal, la cognition secondaire et les symptômes un critère d'évaluation exploratoire.

Les diagnostics seront établis selon les critères SCID-I et DSM-IV-TR, par un clinicien PhD ou MD (avec une fiabilité démontrée), suivi d'un consensus. Un pharmacien chercheur attribuera au hasard le traitement (sans stratification) et conditionnera les ARI et les RIS dans des gélules d'apparence identique. Un clinicien en aveugle mesurera les symptômes dans les 3 jours précédant l'initiation des antipsychotiques et une fois par semaine par la suite ; ajuster les doses en fonction des évaluations hebdomadaires des symptômes et des effets secondaires, et évaluer l'observance du traitement et la consommation de substances. Le diagnosticien, le pharmacien et le psychiatre traitant ne sont par ailleurs pas impliqués dans l'étude. La benztropine à faible dose (≤2 mg par jour), le lorazépam (≤1 mg par jour) et un traitement antidépresseur seront autorisés, mais pas les agents adrénergiques ni les anticonvulsivants. Les doses antipsychotiques d'initiation, progressives et maximales seront respectivement : ARI (7,5, 7,5 et 30 mg, par jour) ; RIS (2, 2 et 8 mg par jour). Si les patients ne tolèrent pas le traitement (à la dose minimale) ou présentent des symptômes réfractaires au traitement (à la dose la plus élevée tolérée), ils interrompront l'étude, l'aveugle sera brisé et passeront au traitement naturaliste en clinique. Les charges des antagonistes des récepteurs (dose quotidienne X équivalent Haldol) seront calculées pour les patients à la levée de l'aveugle, en utilisant les indices des récepteurs α2 et α1, D2 et des récepteurs muscariniques. Au cours de la dernière moitié de la 8ème semaine de traitement antipsychotique, les sujets subiront une IRMf sur deux jours, séparés d'un jour pour l'élimination du modafinil. Ils recevront du modafinil (200 mg po) un jour et un placebo de l'autre (en double aveugle, contrebalancé), chacun en milieu de matinée, et scanneront 3 à 4 heures plus tard, pendant les pics plasmatiques moyens de modafinil 30. Tous les sujets fourniront un consentement éclairé pour toutes les procédures, approuvé par l'UCSF IRB. Cette étude répondra à la norme CONSORT en matière de conception, de conduite et de rapport d'essais cliniques.

IRM fonctionnelle. 3 Tesla Siemens Timm Trio avec bobine à 8 canaux seront utilisés pour l'IRMf liée à l'événement, avec une séquence pondérée en T2 *, (TR 2000 ms, TE 30 ms, angle de bascule 90 °, FOV 220 x 220 mm, 36 coupes obliques axiales contiguës, voxels isotropes de 3,4 mm). Une IRM structurelle (MP-RAGE) sera acquise pour la normalisation des images EPI. Le prétraitement comprendra le réalignement spatial, la correction de la synchronisation des tranches, la normalisation spatiale au modèle T1, le noyau de lissage de 8 mm. Le GLM sera utilisé avec le HRF convolué avec une série de fonctions delta et des régresseurs pour les événements de tâche, pour chaque combinaison de Modafinil et Placebo et Cue ou Target. Les erreurs/essais sans réponse sont modélisés séparément. L'analyse de la connectivité fonctionnelle utilisera une méthode de série bêta ensemencée par LC ; chaque événement modélisé de manière unique et la série chronologique de bêtas (séparés par tâche/condition de traitement) corrélée avec la graine à chaque voxel. Le LC sera localisé dans les images EPI avec un masque dans l'espace MNI, dérivé de voxels répondant à ces critères : A) situé dans les ponts rosstrodorsaux, adjacent au 4e ventricule/aqueduc sylvien, limité à un masque pontique dorsal anatomiquement défini (par exemple, non s'étendant rostralement dans le mésencéphale ou supérieurement dans le 4ème ventricule ; et B) montrant une association significative avec le diamètre de la pupille dans le scanner, en l'utilisant comme régresseur paramétrique dans les séries temporelles GLM de BOLD, dans un échantillon sain indépendant sans traitement.

Objectif spécifique 1. Tester si l'aripiprazole préserve LC, PFC et la fonction de contrôle cognitif à un degré plus élevé que la rispéridone chez les patients ambulatoires atteints de schizophrénie. Hypothèse 1. Le groupe ARI présentera une plus grande activité PFC liée à la tâche et une connectivité LC-PFC que le groupe RIS, après 8 semaines de traitement antipsychotique : (post-antipsychotique Placebo) vs (pré-antipsychotique de base).

Objectif spécifique 2A. Tester si l'aripiprazole est supérieur à la rispéridone pour permettre l'amélioration par le modafinil de l'activité et de la cognition des LC et PFC. Hypothèse 2A. Le groupe ARI, par rapport au groupe RIS, présentera 2A) des effets plus importants du Modafinil (vs. Placebo) sur l'activité LC liée à la tâche et une plus grande amélioration de la tâche de contrôle cognitif. Objectif spécifique 2B. Tester le rôle de l'antagonisme des autorécepteurs α2 par les médicaments antipsychotiques en tant que source de réponse LC émoussée au Modafinil. Hypothèse 2B. Dans tous les groupes (ARI + RIS), la charge d'antagonistes des autorécepteurs α2 est corrélée à une altération des effets du modafinil (vs. Placebo) sur l'activité LC liée à la tâche et la performance du contrôle cognitif. Ces objectifs sont liés mais non interdépendants : les effets antipsychotiques sur la fonction LC/PFC/cognitive, par rapport aux effets antipsychotiques dans la modération des actions du modafinil sur ces mêmes mesures, représentent des questions de recherche distinctes.

L'hypothèse 1 sera testée avec le contraste indiqué selon la prédiction de l'objectif 1 dans le tableau ci-dessus. Ceci est analogue à un test directionnel de l'interaction Group-by-Time-by-Task. L'hypothèse 2A sera testée conformément à la prédiction de l'objectif 2 dans le tableau. Nous prévoyons que le traitement ARI prend en charge des effets plus importants liés à la tâche Modafinil sur l'activité LC, par rapport au traitement RIS. L'hypothèse 2B sera testée sur tous les patients en corrélant la charge α2 (par les antipsychotiques) avec les bêtas LC moyens liés à la tâche à partir du contraste Traitement X Condition de la tâche. La signification pour toutes les analyses est fixée à p<0,05, corrigée par le FDR, ou en utilisant le LC comme SVC, selon le cas. La précision et le coût de la RT seront testés par ANOVA.