Antipsychotické účinky na funkci mozku u schizofrenie (APD)

Pacienti se schizofrenií mají značné problémy s myšlením, označované jako kognitivní dysfunkce, které jim znesnadňují dobré fungování a v tuto chvíli nemají žádnou účinnou léčbu. Byla zvažována řada existujících léků, které se v současnosti používají u jiných lékařských nebo psychiatrických stavů, avšak žádný z nich dosud nevykázal jednoznačné známky účinnosti pro tyto problémy u schizofrenie. Jedním z důležitých důvodů, které nebyly řádně testovány, je to, jak může antipsychotická léčba ovlivnit dopad těchto novějších léků na poznávání. V této studii vědci vyhodnotí, jak mohou mít dvě různé antipsychotické léky odlišný dopad na mozkové procesy, které vedou k důležitým kognitivním funkcím, které jsou u schizofrenie narušeny. Budou provádět funkční MRI u pacientů se schizofrenií při provádění kognitivního úkolu, a to jak před, tak po 8 týdnech léčby buď aripiprazolem nebo risperidonem. Poté vyšetřovatelé vyhodnotí účinky nového léku zvaného modafinil a to, jak může zlepšit mozkové a kognitivní funkce, v závislosti na tom, jaké antipsychotické léky pacienti užívají. Výsledky této studie mohou informovat výzkumné pracovníky, lékaře a pacienty o tom, jak porozumět účinkům těchto léků na mozek a kognitivní schopnosti a jaké léčby by mohly být nejlepší pro zlepšení kognice u schizofrenie, aby se zlepšila schopnost těchto pacientů fungovat v jejich životy.

40 dospělých praváků se schizofrenií a bez významného zdravotního nebo neurologického onemocnění (ve věku 18–30 let) 1) podstoupí fMRI během provádění úkolu kognitivní kontroly, poté 2) randomizuje do 8týdenní dvojitě zaslepené studie antipsychotické léčby , následované 3) opakováním fMRI v jednodávkové, vyvážené studii Modafinilu (jedna 200 miligramová perorální přídavná dávka) vs. Placebo (Placebo). Neurozobrazovací opatření budou primárním koncovým bodem, kognice sekundární a symptomy explorativním koncovým bodem.

Diagnózy budou stanoveny podle kritérií SCID-I a DSM-IV-TR, klinikem PhD nebo MD (s prokázanou spolehlivostí), po kterých bude následovat konsensus. Výzkumný lékárník náhodně přiřadí léčbu (bez stratifikace) a zabalí ARI a RIS do identicky vypadajících kapslí. Zaslepený lékař změří symptomy do 3 dnů před zahájením antipsychotiky a poté každý týden; upravovat dávky na základě týdenního hodnocení symptomů a vedlejších účinků a hodnotit dodržování léčby a užívání látek. Diagnostik, lékárník a ošetřující psychiatr se jinak do studie nezapojují. Povolena bude léčba nízkými dávkami benztropinu (≤ 2 mg denně), lorazepamu (≤ 1 mg denně) a antidepresiv, nikoli však adrenergní látky nebo antikonvulziva. Zahajovací, postupné a maximální antipsychotické dávky budou: ARI (7,5, 7,5 a 30 mg, denně); RIS (2, 2 a 8 mg denně). Pokud pacienti netolerují léčbu (při minimální dávce) nebo vykazují symptomy refrakterní na léčbu (při nejvyšší tolerované dávce), přeruší studii, slepí zlomení a přejdou na naturalistickou léčbu na klinice. Zátěž antagonisty receptoru (denní dávka X ekvivalent Haldolu) bude vypočtena pro pacienty při odslepení pomocí indexů pro α2 a α1 receptory, D2 a muskarinové receptory. V poslední polovině 8. týdne antipsychotické léčby budou subjekty podstupovat fMRI ve dvou dnech, oddělených jedním dnem pro vymytí modafinilu. Jeden den dostanou modafinil (200 mg po) a druhý den placebo (dvojitě zaslepené, vyvážené), každé uprostřed dopoledne a skenují o 3–4 hodiny později, během průměrných maximálních plazmatických hladin modafinilu 30. Všechny subjekty poskytnou informovaný souhlas se všemi postupy, schválený UCSF IRB. Tato studie bude splňovat standard CONSORT pro návrh, provádění a hlášení klinických studií.

funkční MRI. 3 Tesla Siemens Timm Trio s 8kanálovou cívkou budou použity pro fMRI související s událostmi, s jednorázovou, T2* váženou sekvencí, (TR 2000 ms, TE 30 ms, úhel převrácení 90°, FOV 220 x 220 mm, 36 souvislé axiální šikmé řezy, 3,4 mm izotropní voxely). Pro normalizaci EPI snímků bude pořízena strukturální MRI (MP-RAGE). Předzpracování bude zahrnovat prostorové přerovnání, korekci časování řezu, prostorovou normalizaci na šablonu T1, 8mm vyhlazovací jádro. GLM se bude používat s HRF konvoluovaným s řadou delta funkcí a regresorů pro Task události, pro každou kombinaci Modafinilu a Placeba a buď Cue nebo Target. Pokusy s chybami/bez odezvy jsou modelovány samostatně. Analýza funkční konektivity bude používat metodu LC-seeded beta série; každá událost byla modelována jedinečně a časové řady beta (oddělené podle úkolu/podmínky léčby) korelovaly se semenem v každém voxelu. LC bude lokalizována na snímcích EPI s maskou v prostoru MNI, odvozenou z voxelů splňujících tato kritéria: A) umístěná v rostrodorzálním ponsu, sousedícím se 4. komorou/sylviánským akvaduktem, omezená na anatomicky definovanou dorzální pontinní masku (např. rozšiřující se rostrálně do mezencefala nebo superiorně do 4. komory a B) vykazující významnou souvislost s průměrem zornice ve skeneru, s použitím tohoto jako parametrického regresoru v GLM časových řad BOLD, v nezávislém zdravém vzorku bez léčby.

Konkrétní cíl 1. Testovat, zda aripiprazol zachovává LC, PFC a kognitivní kontrolní funkce ve větší míře než risperidon u ambulantních pacientů se schizofrenií. Hypotéza 1. Skupina ARI bude vykazovat větší aktivitu PFC související s úkolem a konektivitu LC-PFC než skupina RIS po 8 týdnech antipsychotické léčby: (post-antipsychotické placebo) vs. (základní hodnota pre-antipsychotika).

Specifický cíl 2A. Testovat, zda je aripiprazol lepší než risperidon, pokud jde o umožnění modafinilu zvýšit aktivitu a kognici LC a PFC. Hypotéza 2A. Skupina ARI oproti skupině RIS bude vykazovat o 2A) větší účinky Modafinilu (vs. Placebo) na aktivitu LC související s úkolem a zlepšení úkolu s větší kognitivní kontrolou. Specifický cíl 2B. Testovat roli antagonismu α2 autoreceptorů antipsychotickými léky jako zdroje oslabené odpovědi LC na Modafinil. Hypotéza 2B. Napříč skupinami (ARI+RIS) zátěž antagonisty α2 autoreceptoru koreluje se zhoršenými účinky modafinilu (vs. Placebo) na aktivitu LC související s úkolem a výkon kognitivní kontroly. Tyto cíle spolu souvisí, ale nejsou vzájemně závislé: antipsychotické účinky na LC/PFC/kognitivní funkce vs. antipsychotické účinky při zmírňování účinků modafinilu na stejná opatření představují odlišné výzkumné otázky.

Hypotéza 1 bude testována s kontrastem uvedeným podle předpovědi cíle 1 v tabulce výše. Jedná se o analogický směrový test interakce Group-by-Time-by-Task. Hypotéza 2A bude testována podle předpovědi cíle 2 v tabulce. Předpovídáme, že léčba ARI podporuje větší účinky modafinilu na aktivitu LC související s úlohou ve srovnání s léčbou RIS. Hypotéza 2B bude testována u všech pacientů korelací zátěže α2 (antipsychotiky) s průměrnými hodnotami LC beta souvisejícími s úlohou z kontrastu Léčba X Task Condition. Významnost pro všechny analýzy je nastavena na p < 0,05, korigováno na FDR nebo podle potřeby pomocí LC jako SVC. Přesnost a náklady na RT budou testovány ANOVA.