Antipsykotiske virkninger på hjernefunktion ved skizofreni (APD)

Patienter med skizofreni har betydelige problemer med at tænke, kaldet kognitiv dysfunktion, som gør det svært for dem at fungere godt, og har ingen effektiv behandling på nuværende tidspunkt. En række eksisterende lægemidler, der i øjeblikket anvendes til andre medicinske eller psykiatriske tilstande, er blevet overvejet, men ingen af ​​dem har endnu vist utvetydige tegn på effektivitet for disse problemer ved skizofreni. En vigtig grund til dette, som ikke er blevet ordentligt testet, er, hvordan antipsykotisk behandling kan påvirke virkningen af ​​disse nyere medicin for kognition. I nærværende undersøgelse vil efterforskerne vurdere, hvordan to forskellige antipsykotiske lægemidler kan have forskellig indflydelse på de hjerneprocesser, der giver anledning til vigtige kognitive funktioner, som er svækket ved skizofreni. De vil udføre funktionel MR hos skizofrenipatienter, mens de udfører en kognitiv opgave, både før og efter 8 ugers behandling med enten aripiprazol eller risperidon. Derefter vil efterforskerne evaluere virkningerne af en ny medicin kaldet modafinil, og hvordan den kan forbedre hjernens og kognitive funktion, afhængigt af hvilken antipsykotisk medicin patienterne tager. Resultaterne af denne undersøgelse kan informere forskere, læger og patienter om, hvordan man forstår virkningerne af disse lægemidler på hjernen og kognitionen, og hvilke behandlinger der kan være bedst til at forbedre kognitionen ved skizofreni, for at forbedre disse patienters evne til at fungere i deres liv.

40 højrehåndede voksne med skizofreni og ingen væsentlig medicinsk eller neurologisk sygdom (18-30 år) vil 1) gennemgå fMRI under udførelsen af ​​en kognitiv kontrolopgave, derefter 2) randomisere til et 8-ugers dobbeltblindt antipsykotisk behandlingsforsøg , efterfulgt af 3) gentag fMRI i en enkeltdosis, modvægtet undersøgelse af Modafinil (én 200 milligram oral add-on dosis) vs. Placebo (Placebo). Neuroimaging-mål vil være det primære endepunkt, kognition sekundært og symptomer et eksplorativt endepunkt.

Diagnoser vil blive stillet efter SCID-I og DSM-IV-TR kriterier, af en ph.d. eller MD kliniker (med påvist pålidelighed), efterfulgt af konsensus. En forskningsfarmaceut vil tilfældigt tildele behandling (uden stratificering) og pakke ARI og RIS i identiske kapsler. En blindet kliniker vil måle symptomer inden for 3 dage før antipsykotisk initiering og ugentligt derefter; justere doser baseret på ugentlige evalueringer af symptomer og bivirkninger, og evaluere behandlingsadhærens og stofbrug. Diagnostiker, farmaceut og behandlende psykiater er ellers ikke involveret i undersøgelsen. Lavdosis benztropin (≤2 mg dagligt), lorazepam (≤1 mg dagligt) og antidepressiv behandling vil være tilladt, men ikke adrenerge midler eller antikonvulsiva. Startdoser, trinvise og maksimale antipsykotiske doser vil være henholdsvis: ARI (7,5, 7,5 og 30 mg, dagligt); RIS (2, 2 og 8 mg dagligt). Hvis patienterne ikke tåler behandlingen (ved den minimale dosis) eller udviser behandlingsrefraktære symptomer (ved den højeste tolererede dosis), vil de afbryde undersøgelsen, blinden knækkes og gå over til naturalistisk behandling i klinikken. Receptorantagonistbelastninger (daglig dosis X Haldol-ækvivalent) vil blive beregnet for patienter ved afblænding ved hjælp af indekser for α2- og α1-receptorer, D2- og muskarine-receptorer. I den sidste halvdel af den 8. uge af antipsykotisk behandling vil forsøgspersonerne gennemgå fMRI på to dage, adskilt af en dag for udvaskning af modafinil. De vil modtage modafinil (200 mg po) den ene dag og placebo på den anden (dobbeltblind, modbalanceret), hver midt om morgenen, og scannes 3-4 timer senere under de gennemsnitlige maksimale plasmaniveauer af modafinil 30. Alle forsøgspersoner vil give informeret samtykke til alle procedurer, godkendt af UCSF IRB. Denne undersøgelse vil opfylde CONSORT-standarden for design, udførelse og rapportering af kliniske forsøg.

funktionel MR. 3 Tesla Siemens Timm Trio med 8-kanals spole vil blive brugt til hændelsesrelateret fMRI, med single-shot, T2*-vægtet sekvens, (TR 2000 ms, TE 30 ms, flip-vinkel 90°, FOV 220 x 220 mm, 36 sammenhængende aksiale skrå skiver, 3,4 mm isotrope voxels). En strukturel MRI (MP-RAGE) vil blive erhvervet til normalisering af EPI-billeder. Forbehandling vil omfatte rumlig justering, justering af skivetiming, rumlig normalisering til T1-skabelon, 8 mm udjævningskerne. GLM'en vil blive brugt med HRF sammensat med en række delta-funktioner og regressorer for Task-hændelser for hver kombination af Modafinil og Placebo og enten Cue eller Target. Fejl/ikke-svar forsøg modelleres separat. Den funktionelle forbindelsesanalyse vil bruge en LC-seedet beta-seriemetode; hver hændelse modelleret unikt, og tidsserien af ​​betaer (adskilt efter opgave/behandlingstilstand) korrelerede med frøet ved hver voxel. LC vil blive lokaliseret i EPI-billeder med en maske i MNI-rum, afledt af voxels, der opfylder disse kriterier: A) placeret i rostrodorsal pons, støder op til 4. ventrikel/sylvisk akvædukt, begrænset til en anatomisk defineret dorsal pontine maske (f.eks. ikke strækker sig rostraalt ind i mesencephalon eller overordnet ind i 4. ventrikel, og B) viser signifikant sammenhæng med in-scanner pupil diameter, ved at bruge dette som en parametrisk regressor i GLM af BOLD tidsserier, i en uafhængig, sund prøve uden behandling.

Specifikt mål 1. At teste om aripiprazol bevarer LC, PFC og kognitiv kontrolfunktion i højere grad end risperidon hos ambulante skizofrenipatienter. Hypotese 1. ARI-gruppen vil udvise større opgaverelateret PFC-aktivitet og LC-PFC-forbindelse end RIS-gruppen efter 8 ugers antipsykotisk behandling: (post-antipsykotisk Placebo) vs. (præ-antipsykotisk baseline).

Specifikt mål 2A. For at teste, om aripiprazol er overlegen i forhold til risperidon med hensyn til at tillade modafinil-forstærkning af LC- og PFC-aktivitet og kognition. Hypotese 2A. ARI-gruppen, vs. RIS-gruppen, vil udvise 2A) større virkninger af Modafinil (vs. Placebo) på opgaverelateret LC-aktivitet og større kognitiv kontrolopgaveforbedring. Specifikt mål 2B. At teste rollen af ​​α2-autoreceptorantagonisme med antipsykotisk medicin som en kilde til afstumpet LC-respons på Modafinil. Hypotese 2B. På tværs af grupper (ARI+RIS) korrelerer α2-autoreceptorantagonistbelastning med svækkede Modafinil-effekter (vs. Placebo) om opgaverelateret LC-aktivitet og kognitiv kontrolpræstation. Disse mål er beslægtede, men ikke indbyrdes afhængige: antipsykotiske virkninger på LC/PFC/kognitiv funktion versus antipsykotiske virkninger ved moderering af modafinils virkninger på de samme mål, repræsenterer forskellige forskningsspørgsmål.

Hypotese 1 vil blive testet med kontrasten angivet i henhold til mål 1-forudsigelsen i tabellen ovenfor. Dette er analogt med en retningsbestemt test af interaktionen Gruppe-for-Tid-for-Task. Hypotese 2A vil blive testet i henhold til Mål 2-forudsigelsen i tabellen. Vi forudsiger, at ARI-behandling understøtter større opgaverelaterede Modafinil-effekter på LC-aktivitet i forhold til RIS-behandling. Hypotese 2B vil blive testet på tværs af alle patienter ved at korrelere α2-belastning (ved antipsykotika) med gennemsnitlig opgaverelaterede LC-betaer fra Treatment X Task Condition kontrasten. Signifikans for alle analyser er sat til p<.05, FDR-korrigeret eller ved at bruge LC som SVC, alt efter hvad der er relevant. Nøjagtighed og RT-omkostninger vil blive testet af ANOVA.