Antipsychotische Wirkungen auf die Gehirnfunktion bei Schizophrenie (APD)

Patienten mit Schizophrenie haben erhebliche Denkprobleme, die als kognitive Dysfunktion bezeichnet werden, die es ihnen erschweren, gut zu funktionieren, und haben derzeit keine wirksame Behandlung. Eine Reihe bestehender Medikamente, die derzeit bei anderen medizinischen oder psychiatrischen Erkrankungen eingesetzt werden, wurden in Betracht gezogen, jedoch hat keines von ihnen bisher eindeutige Anzeichen einer Wirksamkeit für diese Probleme bei Schizophrenie gezeigt. Ein wichtiger Grund dafür, der nicht richtig getestet wurde, ist, wie die Behandlung mit Antipsychotika die Wirkung dieser neueren Medikamente auf die Kognition beeinflussen kann. In der vorliegenden Studie werden die Forscher bewerten, wie zwei verschiedene antipsychotische Medikamente unterschiedliche Auswirkungen auf die Gehirnprozesse haben können, die wichtige kognitive Funktionen hervorrufen, die bei Schizophrenie beeinträchtigt sind. Sie werden bei Schizophrenie-Patienten eine funktionelle MRT durchführen, während sie eine kognitive Aufgabe ausführen, sowohl vor als auch nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Aripiprazol oder Risperidon. Dann werden die Ermittler die Wirkungen eines neuen Medikaments namens Modafinil bewerten und wie es die Gehirn- und kognitive Funktion verbessern kann, je nachdem, welches antipsychotische Medikament die Patienten einnehmen. Die Ergebnisse dieser Studie können Forscher, Ärzte und Patienten darüber informieren, wie die Auswirkungen dieser Medikamente auf das Gehirn und die Kognition zu verstehen sind und welche Behandlungen am besten zur Verbesserung der Kognition bei Schizophrenie geeignet sind, um die Funktionsfähigkeit dieser Patienten zu verbessern Ihr Leben.

40 rechtshändige Erwachsene mit Schizophrenie und ohne signifikante medizinische oder neurologische Erkrankung (im Alter von 18 bis 30 Jahren) werden 1) während der Durchführung einer kognitiven Kontrollaufgabe einer fMRT unterzogen und dann 2) randomisiert einer 8-wöchigen, doppelblinden antipsychotischen Behandlungsstudie unterzogen , gefolgt von 3) Wiederholung der fMRT in einer Gegengewichtsstudie mit Einzeldosis von Modafinil (eine orale Zusatzdosis von 200 Milligramm) vs. Placebo (Placebo). Neuroimaging-Maßnahmen sind der primäre Endpunkt, Kognition sekundär und Symptome ein explorativer Endpunkt.

Die Diagnosen werden anhand der SCID-I- und DSM-IV-TR-Kriterien von einem PhD- oder MD-Kliniker (mit nachgewiesener Zuverlässigkeit) gestellt, gefolgt von einem Konsens. Ein Forschungsapotheker wird die Behandlung nach dem Zufallsprinzip (ohne Stratifizierung) zuweisen und ARI und RIS in identisch aussehenden Kapseln verpacken. Ein verblindeter Kliniker misst die Symptome innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Behandlung mit Antipsychotika und danach wöchentlich; Anpassung der Dosen basierend auf wöchentlichen Bewertungen der Symptome und Nebenwirkungen und Bewertung der Therapietreue und des Substanzgebrauchs. Ansonsten sind Diagnostiker, Apotheker und behandelnder Psychiater nicht an der Studie beteiligt. Niedrigdosiertes Benztropin (≤ 2 mg täglich), Lorazepam (≤ 1 mg täglich) und eine Behandlung mit Antidepressiva sind erlaubt, jedoch keine adrenergen Mittel oder Antikonvulsiva. Anfangs-, abgestufte und maximale Antipsychotika-Dosen sind jeweils: ARI (7,5, 7,5 und 30 mg, täglich); RIS (2, 2 und 8 mg täglich). Wenn Patienten die Behandlung (bei der minimalen Dosis) nicht vertragen oder behandlungsrefraktäre Symptome zeigen (bei der höchsten tolerierten Dosis), werden sie die Studie abbrechen, die Blindheit gebrochen und in die naturalistische Behandlung in der Klinik übergehen. Die Rezeptor-Antagonisten-Belastungen (Tagesdosis X Haldol-Äquivalent) werden für Patienten bei der Entblindung berechnet, wobei Indizes für α2- und α1-Rezeptoren, D2- und Muskarinrezeptoren verwendet werden. In der letzten Hälfte der 8. Woche der antipsychotischen Behandlung werden die Probanden an zwei Tagen fMRT unterzogen, getrennt durch einen Tag zum Auswaschen von Modafinil. Sie erhalten an einem Tag Modafinil (200 mg p.o.) und am anderen Placebo (doppelblind, gegengewichtet), jeweils am Vormittag, und scannen 3-4 Stunden später während der durchschnittlichen maximalen Plasmaspiegel von Modafinil 30. Alle Probanden geben eine Einverständniserklärung für alle Verfahren ab, die vom UCSF IRB genehmigt wurden. Diese Studie wird den CONSORT-Standard für das Design, die Durchführung und die Berichterstattung klinischer Studien erfüllen.

funktionelles MRT. 3 Tesla Siemens Timm Trio mit 8-Kanal-Spule wird für ereignisbezogenes fMRT verwendet, mit Single-Shot, T2*-gewichteter Sequenz, (TR 2000 ms, TE 30 ms, Flipwinkel 90°, FOV 220 x 220 mm, 36 zusammenhängende axiale Schrägschnitte, 3,4 mm isotrope Voxel). Eine strukturelle MRT (MP-RAGE) wird zur Normalisierung von EPI-Bildern erworben. Die Vorverarbeitung umfasst eine räumliche Neuausrichtung, Schicht-Timing-Korrektur, räumliche Normalisierung auf die T1-Vorlage, einen 8-mm-Glättungskern. Das GLM wird mit HRF verwendet, das mit einer Reihe von Delta-Funktionen und Regressoren für Task-Ereignisse für jede Kombination von Modafinil und Placebo und entweder Cue oder Target gefaltet wird. Fehler/No-Response-Versuche werden separat modelliert. Die funktionelle Konnektivitätsanalyse wird eine LC-geseedete Betaserienmethode verwenden; jedes Ereignis wird eindeutig modelliert, und die Zeitreihen von Betas (getrennt nach Aufgabe/Behandlungsbedingung) korrelieren mit dem Seed an jedem Voxel. Der LC wird in EPI-Bildern mit einer Maske im MNI-Raum lokalisiert, die von Voxeln abgeleitet wird, die diese Kriterien erfüllen: A) in rostrodorsalem Pons, angrenzend an den 4. Ventrikel/sylvischen Aquädukt, beschränkt auf eine anatomisch definierte dorsale Stegmaske (z. B. nicht sich rostral in das Mittelhirn oder nach oben in den 4. Ventrikel erstreckt und B) eine signifikante Assoziation mit dem Pupillendurchmesser im Scanner zeigt, wobei dieser als parametrischer Regressor in GLM von BOLD-Zeitreihen in einer unabhängigen, gesunden Stichprobe ohne Behandlung verwendet wird.

Spezifisches Ziel 1. Es sollte untersucht werden, ob Aripiprazol bei ambulanten Patienten mit Schizophrenie die LC-, PFC- und kognitive Kontrollfunktion in größerem Maße erhält als Risperidon. Hypothese 1. Die ARI-Gruppe wird nach 8 Wochen antipsychotischer Behandlung eine größere aufgabenbezogene PFC-Aktivität und LC-PFC-Konnektivität aufweisen als die RIS-Gruppe: (post-antipsychotisches Placebo) vs. (prä-antipsychotische Baseline).

Spezifisches Ziel 2A. Um zu testen, ob Aripiprazol Risperidon überlegen ist, indem es Modafinil eine Verbesserung der LC- und PFC-Aktivität und -Wahrnehmung ermöglicht. Hypothese 2A. Die ARI-Gruppe zeigt im Vergleich zur RIS-Gruppe 2A) größere Wirkungen von Modafinil (vs. Placebo) auf die aufgabenbezogene LC-Aktivität und eine größere Verbesserung der kognitiven Kontrollaufgabe. Spezifisches Ziel 2B. Es sollte die Rolle des α2-Autorezeptor-Antagonismus durch Antipsychotika als Quelle einer abgestumpften LC-Reaktion auf Modafinil getestet werden. Hypothese 2B. Gruppenübergreifend (ARI+RIS) korreliert die Belastung mit α2-Autorezeptorantagonisten mit beeinträchtigten Modafinil-Effekten (vs. Placebo) auf aufgabenbezogene LC-Aktivität und kognitive Kontrollleistung. Diese Ziele sind miteinander verbunden, aber nicht voneinander abhängig: antipsychotische Wirkungen auf LC/PFC/kognitive Funktion im Vergleich zu antipsychotischen Wirkungen bei der Moderation von Modafinil-Wirkungen auf dieselben Maßnahmen stellen unterschiedliche Forschungsfragen dar.

Hypothese 1 wird mit dem Kontrast getestet, der gemäß der Vorhersage von Ziel 1 in der obigen Tabelle angegeben ist. Dies ist analog zu einem gerichteten Test der Group-by-Time-by-Task-Interaktion. Hypothese 2A wird gemäß der Ziel-2-Vorhersage in der Tabelle getestet. Wir sagen voraus, dass die ARI-Behandlung stärkere aufgabenbezogene Modafinil-Effekte auf die LC-Aktivität unterstützt als die RIS-Behandlung. Hypothese 2B wird bei allen Patienten getestet, indem die α2-Belastung (durch Antipsychotika) mit mittleren aufgabenbezogenen LC-Betas aus dem Kontrast der Behandlung X Aufgabenbedingung korreliert wird. Die Signifikanz für alle Analysen wird je nach Bedarf auf p < 0,05, FDR-korrigiert oder unter Verwendung des LC als SVC eingestellt. Genauigkeit und RT-Kosten werden von ANOVA getestet.