Doorbraak CMV-longtransplantatie - Multicenter

Doel:

Het doel van deze studie is om meer te weten te komen over de snelheid van CMV-doorbraak bij longtransplantatiepatiënten die CMV niet-overeenkomend zijn en profylaxe krijgen. Ook het aantal negatieve bijwerkingen veroorzaakt door de antivirale profylaxe zal worden gecontroleerd. Voor patiënten die tijdens het onderzoek een doorbraak van CMV-viremie doormaken, zal de onderzoeker ook het aantal resistentiemutaties evalueren.

Hypothese:

De onderzoeker wil aantonen dat doorbraak CMV-DNA-emie veel voorkomt bij ontvangers van een CMV-mismatch-longtransplantaat die profylaxe met ganciclovir/valganciclovir krijgen. Bovendien zal de onderzoeker aantonen dat leukopenie en neutropenie in verband met langdurige profylaxe zeer vaak voorkomen en dat stopzetting van ganciclovir/valganciclovir-profylaxe vanwege bijwerkingen de meeste gevallen van doorbraak CMV-DNA-emie verklaart. De bevindingen van de onderzoekers zullen relevant zijn omdat ze de volgende vragen zullen beantwoorden:

1. Profylaxe met ganciclovir/valganciclovir bij niet-overeenkomende longtransplantatiepatiënten moet intensieve CMV-DNA-monitoring omvatten.
2. Bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van ganciclovir/valganciclovir kunnen leiden tot mogelijk levensbedreigende infecties als gevolg van de ontwikkeling van neutropenie en hogere kosten als gevolg van het gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factor.
3. Alternatieve profylaxe met nieuwe antivirale middelen met een veiliger profiel van bijwerkingen zou resulteren in een veiliger profiel van bijwerkingen. Aangezien resistentie tegen ganciclovir tot de dood kan leiden, zal de ontwikkeling van een CMV-infectie bij patiënten die antivirale middelen krijgen die zich richten op andere enzymen dan die waarop ganciclovir/valganciclovir gericht is, het toekomstig gebruik van ganciclovir/valganciclovir voor de behandeling van CMV-infectie of -ziekte niet voorkomen.

Rechtvaardiging:

Cytomegalovirus (CMV) infectie is de meest voorkomende opportunistische infectie bij longtransplantatie die leidt tot directe en indirecte effecten die kunnen leiden tot levensbedreigende complicaties. Het risico op CMV-infectie is het hoogst bij CMV-seronegatieve longontvangers van CMV-seropositieve donor (CMV-mismatch). Antivirale profylaxe gedurende 6 tot 12 maanden met valganciclovir is volgens internationale richtlijnen geïndiceerd bij CMV-mismatch-longtransplantatiepatiënten. Ondanks langdurige antivirale profylaxe is het risico op CMV-infectie na profylaxe hoog bij deze groep patiënten. Valganciclovir werd in 2004 goedgekeurd voor antivirale profylaxe bij patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan. Het aantal doorbraak CMV-infecties kan hoger zijn na 6 maanden profylaxe vanwege een verhoogd risico op beenmergtoxiciteit en neutropenie door Valganciclovir, wat kan leiden tot tijdelijke stopzetting van de profylaxe.

Resistentie tegen ganciclovir is een belangrijke complicatie bij alle patiënten die een orgaantransplantatie hebben ondergaan, maar ontvangers van een longtransplantatie vormen de subgroep van patiënten met het hoogste risico. Het aantal ganciclovir-resistente CMV-infecties bij ontvangers van CMV-mismatch-longtransplantaten is het hoogst van alle orgaantransplantaties en het optreden ervan wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op overlijden. Hoewel CMV-mismatch-longtransplantatie in de meeste onderzoeken een risicofactor bleek te zijn voor ganciclovir-resistente CMV-infectie, zijn de onderliggende pathofysiologische mechanismen niet volledig begrepen. Stopzetting van valganciclovir kan leiden tot CMV-replicatie met blootstelling aan subtherapeutische niveaus van ganciclovir in het bloed, en dit kan leiden tot de ontwikkeling van antivirale resistentie.

Doelstellingen:

1. Om de incidentie van doorbraak-CMV-infectie te evalueren bij CMV-mismatch-longtransplantatiepatiënten die gedurende 6-12 maanden antivirale profylaxe met ganciclovir/valganciclovir kregen.
2. Om de percentages van leukopenie, neutropenie en stopzetting van antivirale profylaxe te evalueren vanwege bijwerkingen van antivirale profylaxe met ganciclovir/valganciclovir bij CMV-mismatch longtransplantatiepatiënten.
3. Het evalueren van de percentages van ganciclovir/valganciclovir-resistentiemutaties in CMV-DNA van niet-overeenkomende longtransplantatiepatiënten met doorbraak CMV-viremie.

Onderzoeksmethode/procedures:

Dit wordt een prospectieve, multicenter, niet-gerandomiseerde, niet-interventionele studie bij 40 CMV-mismatch-longtransplantatiepatiënten die volgens elk centrum standaardzorgprofylaxe krijgen. Bij baseline wordt de medische geschiedenis van de patiënt met hen doorgenomen. Na de transplantatie, week 1 tot 24 of 52, wordt elke twee weken een CMV-polymerasekettingreactie (PCR) uitgevoerd. Zorgstandaard bloedonderzoek en de patiëntenkaart zullen worden gecontroleerd om te zoeken naar relevante bijwerkingen of veranderingen in medicatie. Indien CMV-viremie wordt gedetecteerd tijdens profylaxe, kan de lokale PI beslissen om de CMV-infectie te behandelen met een therapeutische dosis antivirale middelen (ganciclovir, valganciclovir of Foscarnet) of om de profylaxe en CMV PCR-monitoring voort te zetten. In alle gevallen van CMV-doorbraakviremie wordt een volbloed- of plasmamonster naar het Provincial Microbiology Lab in Edmonton gestuurd om antivirale resistentie uit te oefenen door sequencing van de volgende generatie. Van posttransplantatieweek 24 tot 36 of 52 tot 64 zal wekelijks CMV PCR worden uitgevoerd volgens de standaardzorg, al het andere standaardzorgbloedonderzoek zal ook worden gecontroleerd. Kaartbeoordelingen zullen worden voltooid om te zoeken naar relevante bijwerkingen.

Plan voor gegevensanalyse:

Voor de analyse van de gegevens krijgt de onderzoeker de steun van het Northern Alberta Clinical Trials and Research Centre (NACTRC). De incidentie van doorbraak CMV-viremie, leukopenie, neutropenie en ernstige neutropenie wordt berekend als aantal gevallen per 1.000 patiënten/week. Het percentage CMV-infectie na profylaxe bij patiënten met en zonder doorbraak CMV-infectie zal worden vergeleken met Fisher's exact test. Cox-regressieanalyse zal worden uitgevoerd om onafhankelijke variabelen te identificeren die geassocieerd zijn met CMV-doorbraakviremie.