Průlomová CMV transplantace plic -Multicentra

Účel:

Účelem této studie je dozvědět se více o míře průlomu CMV u pacientů po transplantaci plic, u kterých se CMV neshoduje a dostávají profylaxi. Bude také sledována míra negativních vedlejších účinků způsobených antivirovou profylaxií. U pacientů, u kterých během studie došlo k průlomu CMV virémie, zkoušející také vyhodnotí míru rezistentních mutací.

Hypotéza:

Výzkumník chce prokázat, že průlomová CMV DNAémie je běžná u příjemců CMV mismatch plic po transplantaci na profylaxi ganciklovirem/valganciklovirem. Kromě toho výzkumník prokáže, že leukopenie a neutropenie související s prodlouženou profylaxií je velmi častá a přerušení profylaxe ganciklovirem/valganciklovirem z důvodu vedlejších účinků vysvětluje většinu případů průlomové CMV DNAémie. Zjištění vyšetřovatelů bude relevantní, protože odpoví na následující otázky:

1. Profylaxe pomocí gancikloviru/valgancikloviru u pacientů po transplantaci plic s nesprávným párováním by měla zahrnovat intenzivní monitorování CMV DNA.
2. Nežádoucí účinky související s užíváním gancikloviru/valgancikloviru mohou vést k potenciálním život ohrožujícím infekcím v důsledku rozvoje neutropenie a zvýšení nákladů v důsledku použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
3. Alternativní profylaxe novými antivirotiky s bezpečnějším profilem vedlejších účinků by vedla k bezpečnějšímu profilu nežádoucích účinků. Vzhledem k tomu, že rezistence na ganciklovir může vést ke smrti, rozvoj CMV infekce u pacientů užívajících antivirotika zacílená na jiné enzymy, než na které jsou cíleny ganciklovir/valganciklovir, nezabrání budoucímu použití gancikloviru/valgancikloviru k léčbě CMV infekce nebo onemocnění.

Odůvodnění:

Cytomegalovirová (CMV) infekce je nejčastější oportunní infekcí při transplantaci plic vedoucí k přímým i nepřímým účinkům, které mohou vést k život ohrožujícím komplikacím. Riziko CMV infekce je nejvyšší u CMV séronegativních plicních příjemců od CMV séropozitivního dárce (CMV mismatch). Antivirová profylaxe po dobu 6 až 12 měsíců pomocí valgancikloviru je indikována u příjemců CMV mismatch plicního transplantátu podle mezinárodních směrnic. I přes prodlouženou antivirovou profylaxi je riziko CMV infekce po profylaxi u této skupiny pacientů vysoké. Valganciclovir byl schválen pro antivirovou profylaxi u pacientů po transplantaci orgánů v roce 2004. Po 6 měsících profylaxe může být četnost průlomových infekcí CMV vyšší kvůli zvýšenému riziku toxicity kostní dřeně a neutropenie z valgancikloviru, což může vést k dočasnému přerušení profylaxe.

Rezistence na ganciklovir je hlavní komplikací u všech pacientů po transplantaci solidních orgánů, ale příjemci transplantátu plic jsou podskupinou pacientů s nejvyšším rizikem. Výskyt CMV infekce rezistentní na ganciklovir u příjemců CMV mismatch po transplantaci plic je nejvyšší ze všech transplantovaných orgánů a její výskyt je spojen se zvýšeným rizikem úmrtí. Ačkoli bylo ve většině studií zjištěno, že CMV mismatch transplantace plic je rizikovým faktorem pro infekci CMV rezistentní na ganciklovir, základní patofyziologické mechanismy nejsou plně pochopeny. Vysazení valgancikloviru může vést k replikaci CMV s vystavením subterapeutickým hladinám gancikloviru v krvi, což může vést k rozvoji antivirové rezistence.

Cíle:

1. Vyhodnotit výskyt průlomové infekce CMV u pacientů po transplantaci plic s CMV mismatch, kteří dostávali 6-12měsíční antivirovou profylaxi ganciklovirem/valganciklovirem.
2. Vyhodnotit četnost leukopenie, neutropenie a přerušení antivirové profylaxe v důsledku vedlejších účinků antivirové profylaxe ganciklovirem/valganciklovirem u pacientů po transplantaci plic s CMV nesouladem.
3. Vyhodnotit četnost mutací rezistence vůči gancikloviru/valgancikloviru v CMV DNA od pacientů s nesprávným párováním po transplantaci plic s průlomovou CMV virémií.

Metoda/postupy výzkumu:

Půjde o prospektivní, multicentrickou, nerandomizovanou, neintervenční studii u 40 pacientů po transplantaci plic CMV s nesouladem, kteří dostávají standardní profylaxi podle každého centra. Na začátku bude s pacienty přezkoumána anamnéza. Po transplantaci týdnů 1 až 24 nebo 52 bude CMV polymerázová řetězová reakce (PCR) prováděna každé dva týdny. Bude monitorována standardní péče krevní práce a tabulka pacientů, aby se hledaly jakékoli relevantní vedlejší účinky nebo změny v medikaci. V případě detekce CMV virémie během profylaxe může lokální PI rozhodnout buď o léčbě CMV infekce terapeutickou dávkou antivirotik (ganciklovir, valganciklovir nebo Foscarnet), nebo o zachování profylaxe a monitorování CMV PCR. Ve všech případech průlomové virémie CMV bude vzorek plné krve nebo plazmy zaslán do Provinční mikrobiologické laboratoře v Edmontonu, aby se pomocí sekvenování nové generace provedla antivirová rezistence. Od 24. do 36. nebo 52. až 64. týdne po transplantaci bude CMV PCR prováděna týdně podle standardní péče, bude také monitorována všechna ostatní standardní péče o krevní práci. Recenze grafů budou dokončeny, aby se zjistily jakékoli relevantní vedlejší účinky.

Plán pro analýzu dat:

Pro analýzu dat bude mít výzkumník podporu Centra klinických zkoušek a výzkumu v Severní Albertě (NACTRC). Incidence průlomové CMV virémie, leukopenie, neutropenie a těžké neutropenie bude vypočtena jako počet případů na 1000 pacientů/týden. Procento CMV infekce po profylaxi u pacientů s průlomovou CMV infekcí a bez ní bude porovnáno Fisherovým exaktním testem. K identifikaci nezávislých proměnných spojených s CMV průlomovou virémií bude provedena Coxova regresní analýza.