Bahnbrechende CMV-Lungentransplantation – Multizentrisch

Zweck:

Der Zweck dieser Studie ist es, mehr über die Rate des CMV-Durchbruchs bei Lungentransplantationspatienten zu erfahren, die kein CMV-Mangel aufweisen und eine Prophylaxe erhalten. Die Raten negativer Nebenwirkungen, die durch die antivirale Prophylaxe verursacht werden, werden ebenfalls überwacht. Bei Patienten, die während der Studie einen Durchbruch der CMV-Virämie erleiden, bewertet der Prüfarzt auch die Rate der Resistenzmutationen.

Hypothese:

Der Prüfarzt möchte zeigen, dass eine CMV-DNAämie mit Durchbruch bei Empfängern von CMV-Mismatch-Lungentransplantaten unter Ganciclovir/Valganciclovir-Prophylaxe häufig vorkommt. Darüber hinaus wird der Prüfarzt zeigen, dass Leukopenie und Neutropenie im Zusammenhang mit einer verlängerten Prophylaxe sehr häufig sind und das Absetzen der Ganciclovir/Valganciclovir-Prophylaxe aufgrund von Nebenwirkungen die meisten Fälle von Durchbruch-CMV-DNAämie erklärt. Die Ergebnisse der Ermittler sind relevant, da sie die folgenden Fragen beantworten:

1. Die Prophylaxe mit Ganciclovir/Valganciclovir bei Lungentransplantationspatienten mit Mismatch sollte eine intensive CMV-DNA-Überwachung umfassen.
2. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Ganciclovir/Valganciclovir können zu potenziell lebensbedrohlichen Infektionen aufgrund der Entwicklung einer Neutropenie und zu erhöhten Kosten aufgrund der Anwendung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors führen.
3. Eine alternative Prophylaxe mit neuen Virostatika mit einem sichereren Nebenwirkungsprofil würde zu einem sichereren Nebenwirkungsprofil führen. Da eine Resistenz gegen Ganciclovir zum Tod führen kann, wird die Entwicklung einer CMV-Infektion bei Patienten, die antivirale Medikamente erhalten, die auf andere Enzyme abzielen als Ganciclovir/Valganciclovir, die zukünftige Anwendung von Ganciclovir/Valganciclovir zur Behandlung einer CMV-Infektion oder -Erkrankung nicht verhindern.

Rechtfertigung:

Eine Infektion mit dem Cytomegalovirus (CMV) ist die häufigste opportunistische Infektion bei Lungentransplantationen, die zu direkten und indirekten Auswirkungen führt, die zu lebensbedrohlichen Komplikationen führen können. Das Risiko einer CMV-Infektion ist am höchsten bei CMV-seronegativen Lungenempfängern von CMV-seropositiven Spendern (CMV-Mismatch). Eine antivirale Prophylaxe mit Valganciclovir für 6 bis 12 Monate ist gemäß Internationalen Richtlinien bei Empfängern von Lungentransplantaten mit CMV-Mismatch indiziert. Trotz verlängerter antiviraler Prophylaxe ist das Risiko einer CMV-Infektion nach der Prophylaxe in dieser Patientengruppe hoch. Valganciclovir wurde 2004 für die antivirale Prophylaxe bei Organtransplantationspatienten zugelassen. Die Raten von Durchbruch-CMV-Infektionen können nach 6-monatiger Prophylaxe aufgrund eines erhöhten Risikos einer Knochenmarktoxizität und Neutropenie durch Valganciclovir höher sein, was zu einem vorübergehenden Absetzen der Prophylaxe führen kann.

Die Resistenz gegen Ganciclovir ist eine schwerwiegende Komplikation bei allen Patienten nach Organtransplantation, aber Empfänger von Lungentransplantaten sind die Untergruppe der Patienten mit dem höchsten Risiko. Die Rate von Ganciclovir-resistenten CMV-Infektionen bei Empfängern von CMV-Mismatch-Lungentransplantaten ist die höchste unter allen Organtransplantationen, und ihr Auftreten ist mit einem erhöhten Todesrisiko verbunden. Obwohl sich die CMV-Mismatch-Lungentransplantation in den meisten Studien als Risikofaktor für eine Ganciclovir-resistente CMV-Infektion erwiesen hat, sind die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen nicht vollständig verstanden. Das Absetzen von Valganciclovir kann bei Exposition gegenüber subtherapeutischen Ganciclovir-Spiegeln im Blut zu einer CMV-Replikation führen, was zur Entwicklung einer antiviralen Resistenz führen kann.

Ziele:

1. Bewertung der Inzidenz von CMV-Durchbruchinfektionen bei Lungentransplantationspatienten mit CMV-Mismatch, die eine 6- bis 12-monatige antivirale Prophylaxe mit Ganciclovir/Valganciclovir erhalten.
2. Bewertung der Raten von Leukopenie, Neutropenie und Abbruch der antiviralen Prophylaxe aufgrund von Nebenwirkungen der antiviralen Prophylaxe mit Ganciclovir/Valganciclovir bei Lungentransplantationspatienten mit CMV-Mismatch.
3. Bewertung der Raten von Ganciclovir/Valganciclovir-Resistenzmutationen in CMV-DNA von Mismatch-Lungentransplantationspatienten mit bahnbrechender CMV-Virämie.

Forschungsmethode/Verfahren:

Dies wird eine prospektive, multizentrische, nicht randomisierte, nicht-interventionelle Studie mit 40 CMV-Mismatch-Lungentransplantationspatienten sein, die eine Standardbehandlungsprophylaxe gemäß jedem Zentrum erhalten. Zu Studienbeginn wird die Krankengeschichte des Patienten mit ihm besprochen. In den Wochen 1 bis 24 oder 52 nach der Transplantation wird alle zwei Wochen eine CMV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) durchgeführt. Standardmäßige Blutuntersuchungen und die Patientenakte werden überwacht, um nach relevanten Nebenwirkungen oder Änderungen der Medikation zu suchen. Falls während der Prophylaxe eine CMV-Virämie festgestellt wird, kann der örtliche PI entscheiden, ob die CMV-Infektion entweder mit einer therapeutischen Dosis von Virostatika (Ganciclovir, Valganciclovir oder Foscarnet) behandelt oder die Prophylaxe und CMV-PCR-Überwachung beibehalten werden. In allen Fällen von CMV-Durchbruchvirämie wird eine Vollblut- oder Plasmaprobe an das Provincial Microbiology Lab in Edmonton geschickt, um die antivirale Resistenz durch Sequenzierung der nächsten Generation durchzuführen. Von den Wochen 24 bis 36 oder 52 bis 64 nach der Transplantation wird eine wöchentliche CMV-PCR gemäß dem Behandlungsstandard durchgeführt, alle anderen Standard-Blutuntersuchungen werden ebenfalls überwacht. Diagrammüberprüfungen werden durchgeführt, um nach relevanten Nebenwirkungen zu suchen.

Plan für die Datenanalyse:

Für die Analyse der Daten wird der Prüfarzt vom Northern Alberta Clinical Trials and Research Center (NACTRC) unterstützt. Die Inzidenzrate von Durchbruch-CMV-Virämie, Leukopenie, Neutropenie und schwerer Neutropenie wird als Anzahl der Fälle pro 1.000 Patienten/Woche berechnet. Der Prozentsatz der CMV-Infektion nach der Prophylaxe bei Patienten mit und ohne CMV-Durchbruchinfektion wird mit dem exakten Fisher-Test verglichen. Eine Cox-Regressionsanalyse wird durchgeführt, um unabhängige Variablen zu identifizieren, die mit der CMV-Durchbruchvirämie assoziiert sind.