Banebrydende CMV Lungetransplantation -Multicenter

Formål:

Formålet med denne undersøgelse er at lære mere om hastigheden af ​​CMV-gennembrud hos lungetransplanterede patienter, som er CMV-mismatchede og modtager profylakse. Hyppigheden af ​​negative bivirkninger forårsaget af den antivirale profylakse vil også blive overvåget. For patienter, der har et gennembrud af CMV-viræmi, mens de er i undersøgelsen, vil investigator også evaluere hastigheden af ​​resistensmutationer.

Hypotese:

Efterforskeren ønsker at påvise, at gennembruds-CMV-DNA-dæmi er almindelig hos CMV-mismatch-lungetransplantationsmodtagere på ganciclovir/valganciclovir-profylakse. Derudover vil investigator vise, at leukopeni og neutropeni relateret til langvarig profylakse er meget almindelig, og seponering af ganciclovir/valganciclovir profylakse på grund af bivirkninger forklarer de fleste tilfælde af gennembruds-CMV-DNAæmi. Efterforskernes resultater vil være relevante, fordi de vil besvare følgende spørgsmål:

1. Profylakse med ganciclovir/valganciclovir hos mismatchede lungetransplanterede patienter bør omfatte intensiv CMV DNA-monitorering.
2. Bivirkninger relateret til brugen af ​​ganciclovir/valganciclovir kan resultere i potentielle livstruende infektioner på grund af udviklingen af ​​neutropeni og øgede omkostninger på grund af brugen af ​​granulocyt-koloni-stimulerende faktor.
3. Alternativ profylakse med nye antivirale midler med en sikrere bivirkningsprofil ville resultere i en mere sikker profil af bivirkninger. Da resistens over for ganciclovir kan føre til døden, vil udviklingen af ​​CMV-infektion hos patienter, der får antivirale midler rettet mod andre enzymer end dem, der er målrettet af ganciclovir/valganciclovir, ikke forhindre fremtidig brug af ganciclovir/valganciclovir til behandling af CMV-infektion eller -sygdom.

Begrundelse:

Cytomegalovirus (CMV) infektion er den mest almindelige opportunistiske infektion ved lungetransplantation, der fører til direkte og indirekte virkninger, der kan resultere i livstruende komplikationer. Risikoen for CMV-infektion er højest hos CMV-seronegative lungemodtagere fra CMV-seropositiv donor (CMV-mismatch). Antiviral profylakse i 6 til 12 måneder med valganciclovir er indiceret hos CMV mismatch lungetransplanterede modtagere i henhold til internationale retningslinjer. På trods af langvarig antiviral profylakse er risikoen for CMV-infektion efter profylakse høj hos denne patientgruppe. Valganciclovir blev godkendt til antiviral profylakse hos organtransplanterede patienter i 2004. Hyppigheden af ​​gennembruds-CMV-infektion kan være højere efter 6 måneders profylakse på grund af en øget risiko for knoglemarvstoksicitet og neutropeni fra Valganciclovir, som kan føre til midlertidig afbrydelse af profylakse.

Resistens over for ganciclovir er en stor komplikation hos alle solide organtransplanterede patienter, men lungetransplanterede er den undergruppe af patienter, der har størst risiko. Hyppigheden af ​​ganciclovir-resistent CMV-infektion hos CMV-mismatch-lungetransplantationsmodtagere er den højeste blandt alle organtransplantationer, og dens forekomst er forbundet med øget risiko for død. Selvom CMV mismatch lungetransplantation har vist sig at være en risikofaktor for ganciclovir-resistent CMV infektion i de fleste af undersøgelserne, er de underliggende patofysiologiske mekanismer ikke fuldt ud forstået. Seponering af valganciclovir kan føre til CMV-replikation med eksponering for subterapeutiske niveauer af ganciclovir i blodet, og dette kan føre til udvikling af antiviral resistens.

Mål:

1. At evaluere forekomsten af ​​gennembruds-CMV-infektion hos CMV-mismatch-lungetransplantationspatienter, der modtager 6-12 måneders antiviral profylakse med ganciclovir/valganciclovir.
2. At evaluere hyppigheden af ​​leukopeni, neutropeni og afbrydelse af antiviral profylakse på grund af bivirkninger af antiviral profylakse med ganciclovir/valganciclovir hos CMV mismatch lungetransplantationspatienter.
3. At evaluere frekvensen af ​​ganciclovir/valganciclovir-resistensmutationer i CMV-DNA fra mismatchede lungetransplantationspatienter med gennembruds-CMV-viræmi.

Forskningsmetode/-procedurer:

Dette vil være en prospektiv, multicenter, ikke-randomiseret, ikke-interventionsundersøgelse i 40 CMV mismatch lungetransplantationspatienter, der modtager standardbehandlingsprofylakse i henhold til hvert center. Ved baseline vil patientens sygehistorie blive gennemgået med dem. Efter transplantation uge 1 til 24 eller 52 vil en CMV-polymerasekædereaktion (PCR) blive udført hver anden uge. Standardbehandlingsblodarbejde og patientskemaet vil blive overvåget for at se efter eventuelle relevante bivirkninger eller ændringer i medicin. I tilfælde af at CMV-viræmi påvises under profylakse, kan den lokale PI beslutte enten at behandle CMV-infektionen med en terapeutisk dosis af antivirale midler (ganciclovir, valganciclovir eller Foscarnet) eller at opretholde profylakse og CMV PCR-monitorering. I alle tilfælde af CMV-gennembrudsviræmi vil en fuldblods- eller plasmaprøve blive sendt til Provincial Microbiology Lab i Edmonton for at udføre antiviral resistens ved næste generations sekventering. Fra uge 24 til 36 efter transplantation eller 52 til 64 ugentlige CMV PCR vil blive udført i henhold til standard pleje, alt andet standard pleje blodarbejde vil også blive overvåget. Diagramgennemgange vil blive afsluttet for at se efter eventuelle relevante bivirkninger.

Plan for dataanalyse:

Til analyse af data vil efterforskeren have støtte fra Northern Alberta Clinical Trials and Research Center (NACTRC). Hyppigheden af ​​gennembruds-CMV-viræmi, leukopeni, neutropeni og svær neutropeni vil blive beregnet som antal tilfælde pr. 1.000 patienter/uge. Procentdelen af ​​CMV-infektion efter profylakse hos patienter med og uden gennembruds-CMV-infektion vil blive sammenlignet med Fishers eksakte test. Cox-regressionsanalyse vil blive udført for at identificere uafhængige variabler forbundet med CMV-gennembrudsviræmi.