Transplantation pulmonaire CMV révolutionnaire - Multicentre

But:

Le but de cette étude est d'en savoir plus sur le taux de percée du CMV chez les patients transplantés pulmonaires qui sont incompatibles avec le CMV et qui reçoivent une prophylaxie. Les taux d'effets secondaires négatifs causés par la prophylaxie antivirale seront également surveillés. Pour les patients qui ont une percée de virémie à CMV pendant l'étude, l'investigateur évaluera également le taux de mutations de résistance.

Hypothèse:

L'investigateur souhaite démontrer que l'ADNémie CMV révolutionnaire est courante chez les receveurs d'une greffe pulmonaire incompatible avec le CMV sous prophylaxie ganciclovir/valganciclovir. De plus, l'investigateur montrera que la leucopénie et la neutropénie liées à une prophylaxie prolongée sont très fréquentes et que l'arrêt de la prophylaxie par ganciclovir/valganciclovir en raison d'effets secondaires explique la plupart des cas de percée d'ADNémie à CMV. Les conclusions des enquêteurs seront pertinentes car elles répondront aux questions suivantes :

1. La prophylaxie par ganciclovir/valganciclovir chez les patients transplantés pulmonaires incompatibles doit inclure une surveillance intensive de l'ADN du CMV.
2. Les effets secondaires liés à l'utilisation du ganciclovir/valganciclovir peuvent entraîner des infections potentiellement mortelles dues au développement d'une neutropénie et à une augmentation des coûts due à l'utilisation du facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
3. Une prophylaxie alternative avec de nouveaux antiviraux avec un profil d'effets secondaires plus sûr entraînerait un profil plus sûr d'événements indésirables. Étant donné que la résistance au ganciclovir peut entraîner la mort, le développement d'une infection à CMV chez les patients recevant des antiviraux ciblant des enzymes différentes de celles ciblées par le ganciclovir/valganciclovir n'empêchera pas l'utilisation future du ganciclovir/valganciclovir pour traiter une infection ou une maladie à CMV.

Justification:

L'infection à cytomégalovirus (CMV) est l'infection opportuniste la plus courante en transplantation pulmonaire, entraînant des effets directs et indirects pouvant entraîner des complications potentiellement mortelles. Le risque d'infection par le CMV est le plus élevé chez les receveurs pulmonaires séronégatifs pour le CMV provenant d'un donneur séropositif pour le CMV (incompatibilité CMV). Une prophylaxie antivirale pendant 6 à 12 mois avec du valganciclovir est indiquée chez les receveurs d'une greffe pulmonaire incompatible avec le CMV conformément aux directives internationales. Malgré une prophylaxie antivirale prolongée, le risque d'infection à CMV post-prophylaxie est élevé dans ce groupe de patients. Le valganciclovir a été approuvé pour la prophylaxie antivirale chez les patients transplantés d'organes en 2004. Les taux de percée d'infection à CMV peuvent être plus élevés après 6 mois de prophylaxie en raison d'un risque accru de toxicité médullaire et de neutropénie due au valganciclovir pouvant entraîner l'arrêt temporaire de la prophylaxie.

La résistance au ganciclovir est une complication majeure chez tous les patients transplantés d'organes solides, mais les receveurs de transplantation pulmonaire constituent le sous-groupe de patients les plus à risque. Le taux d'infections à CMV résistantes au ganciclovir chez les receveurs d'une greffe pulmonaire incompatible avec le CMV est le plus élevé de toutes les greffes d'organes et sa survenue est associée à un risque accru de décès. Bien que la transplantation pulmonaire de mésappariement du CMV se soit avérée être un facteur de risque d'infection à CMV résistant au ganciclovir dans la plupart des études, les mécanismes physiopathologiques sous-jacents ne sont pas entièrement compris. L'arrêt du valganciclovir peut entraîner une réplication du CMV avec une exposition à des niveaux sous-thérapeutiques de ganciclovir dans le sang, ce qui peut entraîner le développement d'une résistance aux antiviraux.

Objectifs:

1. Évaluer l'incidence des percées d'infection à CMV chez les patients transplantés pulmonaires avec inadéquation du CMV recevant une prophylaxie antivirale de 6 à 12 mois avec du ganciclovir/valganciclovir.
2. Évaluer les taux de leucopénie, de neutropénie et d'arrêt de la prophylaxie antivirale en raison d'effets secondaires de la prophylaxie antivirale avec ganciclovir/valganciclovir chez les patients transplantés pulmonaires avec incompatibilité CMV.
3. Évaluer les taux de mutations de résistance au ganciclovir/valganciclovir dans l'ADN du CMV chez des patients transplantés pulmonaires incompatibles présentant une virémie à CMV percée.

Méthode/procédures de recherche :

Il s'agira d'une étude prospective, multicentrique, non randomisée et non interventionnelle chez 40 patients transplantés pulmonaires incompatibles avec le CMV recevant une prophylaxie standard selon chaque centre. Au départ, les antécédents médicaux des patients seront examinés avec eux. Semaines post-greffe 1 à 24 ou 52, une réaction en chaîne par polymérase (PCR) du CMV sera effectuée toutes les deux semaines. Les analyses de sang standard et le dossier du patient seront surveillés pour rechercher tout effet secondaire ou changement de médicament pertinent. En cas de détection d'une virémie à CMV pendant la prophylaxie, l'IP local peut décider soit de traiter l'infection à CMV avec une dose thérapeutique d'antiviraux (ganciclovir, valganciclovir ou Foscarnet) soit de maintenir la prophylaxie et le suivi du CMV par PCR. Dans tous les cas de virémie percée du CMV, un échantillon de sang total ou de plasma sera envoyé au laboratoire provincial de microbiologie à Edmonton pour effectuer une résistance antivirale par séquençage de nouvelle génération. De la 24e à la 36e semaine post-transplantation ou de la 52e à la 64e semaine, la PCR CMV sera effectuée conformément à la norme de soins, toutes les autres analyses sanguines de la norme de soins seront également surveillées. Des examens des dossiers seront effectués pour rechercher tout effet secondaire pertinent.

Planifier l'analyse des données :

Pour l'analyse des données, l'investigateur bénéficiera du soutien du Northern Alberta Clinical Trials and Research Centre (NACTRC). Le taux d'incidence des poussées de virémie à CMV, de leucopénie, de neutropénie et de neutropénie sévère sera calculé en nombre de cas pour 1 000 patients/semaine. Le pourcentage d'infection à CMV post-prophylaxie chez les patients avec et sans percée d'infection à CMV sera comparé par le test exact de Fisher. Une analyse de régression de Cox sera effectuée pour identifier les variables indépendantes associées à la virémie de percée du CMV.