Bewustzijn en nociceptie tijdens anesthesie (NOCICON)

Achtergrond: Tot nu toe berustte de klinische neuromonitoring van het bewustzijn tijdens algemene anesthesie op de elektrofysiologische beoordeling van geïsoleerde frontale hersengebieden, wat slechts een gedeeltelijk inzicht verschafte in de neurale mechanismen die betrokken zijn bij het in stand houden of onderbreken van het bewustzijn. Bovendien zijn functionele connectiviteit en grafentheorie-markers van bewustzijn nog niet onderzocht als reactie op nociceptie tijdens chirurgische anesthesie, en het blijft onduidelijk hoe nociceptie de door anesthesie veroorzaakte bewusteloosheid beïnvloedt.

Doelstellingen: Deze studie zal onderzoeken hoe hd-EEG (high density electroencephalogram) functionele markers van bewustzijn geassocieerd zijn met nociceptie tijdens algemene anesthesie. Meer specifiek is het doel van deze studie om de functionele connectiviteit van het hele brein en netwerkveranderingen veroorzaakt door schadelijke stimulatie te karakteriseren, en deze bevindingen aan te passen aan een klinisch toepasbare EEG (elektro-encefalogram) montage. Hiervoor zijn drie specifieke doelstellingen vastgelegd:

1. Vergelijk de functionele connectiviteit en netwerkkenmerken van algehele anesthesie voor, tijdens en na tetanische stimulatie van de nervus ulnaris tijdens algehele anesthesie
2. Onderzoek de associatie tussen functionele connectiviteit en netwerkeigenschappen en de veranderingen in hypnotische diepte en nociceptie berekend door standaard klinische neuromonitoringtools.
3. Identificeer de combinatie van 20 EEG-kanalen die optimaal veranderingen in het functionele netwerk detecteren die worden veroorzaakt door schadelijke stimulatie.

Studieopzet: Deze studie zal een voorlopige prospectieve en observationele studie zijn. Het zal worden uitgevoerd bij dertig patiënten (n = 30) die gepland zijn voor een operatie onder algemene anesthesie. Patiënten zullen worden gerekruteerd en getest in het Hôpital Maisonneuve-Rosemont, met het hd-EEG-systeem (high density electroencephalogram) van het Centre for Advanced Research in Sleep Medicine (CARSM) van het Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux du Nord-de -l'Île-de-Montréal (CIUSSS-NIM).

Protocol: Er wordt geen premedicatie toegediend. Bij het betreden van de operatiekamer plaatsen de onderzoekers een 128-kanaals EEG-zoutoplossingnet (MagstimEGI) met verwijzing naar Cz op het hoofd van de patiënt (10 min applicatietijd). Impedanties zullen worden geverifieerd en gehandhaafd <50 kΩ voor de duur van het onderzoek. De patiënt wordt op zijn rug gepositioneerd en alle routinemonitors worden geïnstalleerd (elektrocardiografie, niet-invasieve bloeddruk en pulsoximetrie, nasofaryngeale temperatuur en eindtidale partiële kooldioxidedruk). De PMD200TM-monitor (een vingersensorapparaat dat lage tot hoge nociceptie reflecteert) en de Bispectral Index (BIS) worden aangesloten op het anesthesieapparaat en de patiënt, waarbij de Nociception Level (NOL)-index en BIS continu worden geregistreerd.

Voorafgaand aan de inductie (Awake) wordt een 5 minuten durend basislijn-EEG in rusttoestand met gesloten ogen uitgevoerd. Basiswaarden van NOL, BIS, gemiddelde arteriële druk (MAP) en hartslag (HR) worden geregistreerd gedurende 1 minuut vóór inductie. Algemene anesthesie wordt geïnduceerd met propofol en remifentanil. Propofol zal worden toegediend met een target-gecontroleerde infusie (TCI) pomp, waarbij gebruik wordt gemaakt van het farmacokinetische model van Marsh,46 met een initiële beoogde voorspelde effect-site-concentratie van propofol van 2,0 mcg/ml in flitsmodus. De streefwaarden voor propofol zullen worden aangepast in stappen van 0,2 mcg/ml totdat een BIS tussen 45-55 is bereikt. Tegelijkertijd zal remifentanil worden toegediend voor inductie van anesthesie met een dosis van 1 mcg.Kg-1 gedurende 30 seconden, met een beoogde NOL-index onder een drempel van 10. Om mogelijke elektromyografische besmetting van BIS en EEG uit te sluiten, zal rocuronium (bolus van 0,8 mg/kg gevolgd door infusie) worden gegeven zodra de patiënt niet meer reageert en een BIS 45-55 is bereikt. De patiënt wordt vervolgens handmatig beademd met 100% ingeademde O2 totdat de reactie op elektrische stimulatie van de onderarm aangeeft dat spierverslappers volledig actief zijn. De patiënt wordt geïntubeerd met een videolaryngoscoop en een stilet en er wordt mechanische beademing gestart. De hypnotische diepte zal continu worden gecontroleerd met een BIS-waarde tussen 45 en 55, en de toediening van propofol zal worden aangepast om dit doel te behouden. Remifentanil wordt onderbroken zodra er geen pijnlijke stimulatie meer optreedt.

Op dit punt zal schadelijke stimulatie ten minste 10 minuten worden uitgesteld nadat remifentanil is gepauzeerd, zodat de remifentanil kan worden uitgescheiden. Gedurende deze periode zal de tijd verstandig worden gebruikt om de patiënt te positioneren, een steriel laken aan te brengen en chirurgische apparatuur voor te bereiden. Ten slotte vindt er een "pijnvrije periode" van 5 minuten plaats, waarin de patiënt niet wordt geconfronteerd met stimulatie of manipulatie. Tijdens deze pre-stimulatieperiode van 5 minuten wordt een EEG-opname in rusttoestand geregistreerd. Metingen van de NOL-index, BIS, HR en MAP beginnen 1 minuut voordat een schadelijke stimulus wordt toegepast (middelen vormen de basale waarden voor NOL en HR voor de pre-stimulatieconditie).

Vervolgens wordt elektrische stimulatie toegepast. Dit zal bestaan ​​uit een gestandaardiseerde tetanische stimulatie van de nervus ulnaris van de niet-dominante onderarm, afgegeven door een routinematige zenuwstimulator (100 Hz, 70 mA) gedurende 30 sec.47 Hd-EEG-opname en gelijktijdige metingen van de NOL-index , BIS, HR en MAP vinden plaats tijdens de 30 seconden tetanische stimulatie (stimulatie) en gaan door gedurende de 5 minuten erna (poststimulatie). Dit opnamevenster wordt vrijgehouden van enige andere externe stimulatie. Als deze periode voorbij is, wordt het EEG-net verwijderd en verlaten de onderzoekers de operatiekamer. Chirurgie zal beginnen en anesthesieprocedures zullen worden voortgezet als standaardzorg.

Data-analyses: Data-analyses worden uitgevoerd bij CIUSSS-NIM. Hd-EEG-gegevens worden banddoorlaatgefilterd van 0,1 tot 50 Hz en niet-hoofdhuidkanalen worden weggegooid. Luidruchtige tijdperken en kanalen, spieren en niet-fysiologische artefacten zullen worden verwijderd. EEG-gegevens zullen opnieuw worden verwezen naar een gemiddelde referentie. Voor elke patiëntconditie zullen de onderzoekers functionele connectiviteitsnetwerken construeren met behulp van de amplitude envelopcorrelatie (AEC), gewogen fasevertragingindex (wPLI)48 en gerichte fasevertragingindex (dPLI),49 in delta (0,5-4Hz), theta ( 4-7 Hz), alfa (8-13 Hz) en bèta (14-30 Hz) frequentiebanden voor alle paarsgewijze combinaties van elektrodekanalen op vensters van 10 seconden. Van AEC- en wPLI-netwerken zullen de onderzoekers grafiektheoretische eigenschappen berekenen (bijv. binaire kleine wereld, clusteringcoëfficiënt, modulariteit, globale efficiëntie) om de algehele functionele integratie en differentiatie te beoordelen. dPLI-matrices zullen worden gebruikt om de mate en richting van frontopariëtale connectiviteit in verschillende aandoeningen te beoordelen. Variaties in de BIS (delta-BIS) en NOL (delta-NOL) tussen condities, evenals de piekwaarde van de NOL (piek-NOL) tijdens de stimulatie- en post-stimulatiecondities worden geregistreerd.

Statistische analyses: De onderzoekers zullen de wakkere, prestimulatie-, stimulatie- en poststimulatiecondities op de verschillende functionele connectiviteit en netwerkeigenschappen vergelijken met behulp van t-tests met onafhankelijke steekproeven en ANOVA met leeftijd en geslacht als covariaten, om verschillen tussen voorwaarden. De onderzoekers zullen vervolgens k-means clusteringanalyse gebruiken om de maatregelen te identificeren die het best in staat zijn om aandoeningen met en zonder schadelijke simulatie te onderscheiden. De meest opvallende kenmerken die met behulp van k-means zijn geïdentificeerd, zullen vervolgens worden gecorreleerd met de geïnduceerde delta-BIS en delta-NOL, en piek-NOL, om de relatie tussen deze variabelen te onderzoeken. Ten slotte zullen de onderzoekers een diepgaande machine learning-benadering gebruiken om de combinatie van 20 EEG-kanalen te identificeren die door pijn veroorzaakte veranderingen in de functionele connectiviteit en netwerkeigenschappen het sterkst kunnen detecteren. P-waarden worden gecorrigeerd voor meervoudige vergelijkingen met familiegewijze foutcorrectie. Als de gekozen functionele connectiviteit en netwerkmarkers geen statistische verschillen opleveren in reactie op schadelijke stimulatie in SA1, gaan de onderzoekers over tot een diepe machine learning-benadering met feature learning, gebruikmakend van convolutiearchitectuur, om de EEG-kenmerken (spectrale, temporele en ruimtelijk) die de sterkste veranderingen vertonen als reactie op schadelijke stimulatie.

Risico's en ongemakken: Er worden geen risico's verwacht bij deelname aan dit onderzoek. Het ongemak dat gepaard gaat met het plaatsen van de elektroden is minimaal en omvat mogelijke irritatie van de hoofdhuid, die vanzelf verdwijnt. Er worden geen experimentele medicijnen gebruikt