Świadomość i nocycepcja podczas znieczulenia (NOCICON)

Wstęp: Do tej pory neuromonitoring kliniczny świadomości w znieczuleniu ogólnym opierał się na elektrofizjologicznej ocenie izolowanych czołowych obszarów mózgu, dostarczając jedynie częściowego wglądu w mechanizmy neuronalne zaangażowane w podtrzymywanie lub zawieszanie świadomości. Co więcej, markery świadomości funkcjonalnej i teorii grafów nie zostały jeszcze zbadane w odpowiedzi na nocycepcję podczas znieczulenia chirurgicznego i pozostaje niejasne, w jaki sposób nocycepcja wpływa na utratę przytomności wywołaną znieczuleniem.

Cele: Niniejsze badanie zbada, w jaki sposób funkcjonalne markery świadomości hd-EEG (elektroencefalogram o wysokiej gęstości) są powiązane z nocycepcją podczas znieczulenia ogólnego. Dokładniej, celem tego badania jest scharakteryzowanie funkcjonalnej łączności całego mózgu i zmian sieciowych wywołanych przez szkodliwą stymulację oraz dostosowanie tych wyników do montażu EEG (elektroencefalogramu) do zastosowania klinicznego. W tym celu wyznaczono trzy cele szczegółowe:

1. Porównaj funkcjonalną łączność i charakterystykę sieci znieczulenia ogólnego przed, w trakcie i po stymulacji tężcowej nerwu łokciowego podczas znieczulenia ogólnego
2. Zbadaj związek między funkcjonalną łącznością a właściwościami sieci oraz zmianami w głębokości hipnozy i nocycepcji obliczonymi za pomocą standardowych narzędzi do neuromonitoringu klinicznego.
3. Zidentyfikuj kombinację 20 kanałów EEG, które optymalnie wykrywają zmiany w sieci funkcjonalnej wywołane szkodliwą stymulacją.

Projekt badania: To badanie będzie wstępnym badaniem prospektywnym i obserwacyjnym. Zostanie ono przeprowadzone na trzydziestu pacjentach (n = 30) planowanych do operacji w znieczuleniu ogólnym. Pacjenci będą rekrutowani i testowani z Hôpital Maisonneuve-Rosemont, z systemem HD-EEG (elektroencefalogram o dużej gęstości) Centrum Zaawansowanych Badań nad Medycyną Snu (CARSM) Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux du Nord-de -l'Île-de-Montréal (CIUSSS-NIM).

Protokół: Nie będzie stosowana premedykacja. Wchodząc na salę operacyjną, badacze zakładają na głowę pacjenta 128-kanałową siatkę EEG z solą fizjologiczną (MagstimEGI) odniesioną do Cz (czas aplikacji 10 min). Impedancje będą weryfikowane i utrzymywane na poziomie <50 kΩ przez cały czas trwania badania. Pacjent zostanie ułożony na plecach i zainstalowane zostaną wszystkie rutynowe monitory (elektrokardiografia, nieinwazyjny pomiar ciśnienia krwi i pulsoksymetria, temperatura nosogardzieli i końcowo-wydechowe ciśnienie parcjalne dwutlenku węgla). Monitor PMD200TM (urządzenie z czujnikiem palcowym, które odzwierciedla niską lub wysoką nocycepcję) oraz wskaźnik bispektralny (BIS) zostanie podłączony do aparatu anestezjologicznego i pacjenta, rejestrując w sposób ciągły wskaźnik poziomu nocycepcji (NOL) i BIS.

Przed indukcją (przebudzenie) zostanie przeprowadzone 5-minutowe podstawowe EEG w stanie spoczynku z zamkniętymi oczami. Przez 1 minutę przed indukcją rejestrowane będą wartości wyjściowe NOL, BIS, średniego ciśnienia tętniczego (MAP) i częstości akcji serca (HR). Znieczulenie ogólne zostanie wywołane propofolem i remifentanylem. Propofol będzie podawany za pomocą pompy infuzyjnej kontrolowanej celem (TCI), przy użyciu modelu farmakokinetycznego Marsha,46 z początkowym przewidywanym docelowym stężeniem propofolu w miejscu działania na poziomie 2,0 μg/ml w trybie flash. Docelowe wartości dla propofolu będą dostosowywane w krokach co 0,2 µg/ml, aż do osiągnięcia wartości BIS pomiędzy 45-55. Równocześnie do indukcji znieczulenia zostanie podany remifentanyl w dawce 1 mcg.Kg-1 w czasie 30 s, z docelowym wskaźnikiem NOL poniżej progu 10. W celu wyeliminowania potencjalnego skażenia elektromiograficznego BIS i EEG, rokuronium (bolus 0,8 mg/kg, a następnie infuzja) zostanie podane, gdy pacjent nie będzie już odpowiadał i BIS 45-55. Następnie pacjent będzie wentylowany ręcznie za pomocą 100% wdychanego O2, aż reakcja na stymulację elektryczną przedramienia wykaże, że środki zwiotczające mięśnie są w pełni aktywne. Pacjent zostanie zaintubowany za pomocą wideolaryngoskopu i mandrynu oraz zostanie rozpoczęta wentylacja mechaniczna. Głębokość hipnotyczna będzie stale monitorowana z wartością BIS między 45 a 55, a podawanie propofolu będzie dostosowywane w celu utrzymania tego celu. Podawanie remifentanylu zostanie wstrzymane, gdy nie wystąpi już bolesna stymulacja.

W tym momencie szkodliwa stymulacja zostanie opóźniona o co najmniej 10 minut po wstrzymaniu remifentanylu, aby umożliwić usunięcie remifentanylu. W tym okresie czas zostanie rozsądnie wykorzystany na ułożenie pacjenta, założenie sterylnego obłożenia i przygotowanie sprzętu chirurgicznego. Na koniec nastąpi „okres bez bólu” trwający 5 minut, podczas którego pacjent nie będzie narażony na stymulację ani manipulację. Podczas tego 5-minutowego okresu poprzedzającego stymulację rejestrowany będzie zapis EEG w stanie spoczynku. Pomiary wskaźnika NOL, BIS, HR i MAP rozpoczną się na 1 minutę przed zastosowaniem szkodliwego bodźca (średnie będą stanowić wartości podstawowe NOL i HR dla stanu przed stymulacją).

Następnie zostanie zastosowana stymulacja elektryczna. Będzie to polegało na standaryzowanej stymulacji tężcowej nerwu łokciowego przedramienia niedominującego za pomocą rutynowego stymulatora nerwów (100 Hz, 70 mA) przez czas 30 s.47 Rejestracja Hd-EEG i jednoczesne pomiary wskaźnika NOL , BIS, HR i MAP będą miały miejsce podczas 30-sekundowej stymulacji tężcowej (stymulacja) i będą kontynuowane przez 5 minut po (po stymulacji). To okno nagrywania będzie wolne od jakiejkolwiek innej zewnętrznej stymulacji. Po upływie tego okresu sieć EEG zostanie usunięta, a badacze opuszczą salę operacyjną. Rozpocznie się operacja, a procedury anestezjologiczne będą kontynuowane jako standard opieki.

Analizy danych: Analizy danych będą prowadzone w CIUSSS-NIM. Dane Hd-EEG będą filtrowane pasmowoprzepustowo od 0,1 do 50 Hz, a kanały inne niż skalp zostaną odrzucone. Hałaśliwe epoki i kanały, mięśnie i artefakty niefizjologiczne zostaną usunięte. Dane EEG zostaną ponownie odniesione do średniej wartości referencyjnej. Dla każdego stanu pacjenta badacze skonstruują funkcjonalne sieci łączności, korzystając z korelacji obwiedni amplitudy (AEC), ważonego wskaźnika opóźnienia fazowego (wPLI)48 i wskaźnika ukierunkowanego opóźnienia fazowego (dPLI),49 w delta (0,5-4 Hz), theta ( Pasma częstotliwości 4-7 Hz), alfa (8-13 Hz) i beta (14-30 Hz) dla wszystkich kombinacji par kanałów elektrod w oknach 10-sekundowych. Na podstawie sieci AEC i wPLI badacze obliczą teoretyczne właściwości grafów (np. binarna mała światowość, współczynnik grupowania, modułowość, globalna wydajność) w celu oceny ogólnej integracji i zróżnicowania funkcjonalnego. Macierze dPLI zostaną wykorzystane do oceny stopnia i kierunku łączności czołowo-ciemieniowej w różnych warunkach. Zostaną zarejestrowane zmiany BIS (delta-BIS) i NOL (delta-NOL) w różnych warunkach, jak również wartość szczytowa NOL (szczyt-NOL) w warunkach stymulacji i po stymulacji.

Analizy statystyczne: Badacze porównają warunki przebudzenia, przed stymulacją, stymulację i po stymulacji w odniesieniu do różnych połączeń funkcjonalnych i właściwości sieciowych za pomocą testów t dla niezależnych próbek i analizy ANOVA z wiekiem i płcią jako współzmiennymi, aby ocenić różnice między warunki. Następnie badacze wykorzystają analizę skupień k-średnich, aby zidentyfikować miary najbardziej zdolne do rozróżnienia warunków z szkodliwą symulacją i bez niej. Najistotniejsze cechy zidentyfikowane za pomocą k-średnich zostaną następnie skorelowane z indukowanymi delta-BIS i delta-NOL oraz pikiem-NOL, aby zbadać związek między tymi zmiennymi. Wreszcie badacze wykorzystają podejście głębokiego uczenia maszynowego, aby zidentyfikować kombinację 20 kanałów EEG, które mogą najsilniej wykrywać wywołane bólem zmiany w funkcjonalnej łączności i właściwościach sieci. Wartości P zostaną skorygowane dla wielokrotnych porównań z rodzinną korektą błędów. Jeśli wybrana łączność funkcjonalna i markery sieciowe nie dadzą statystycznych różnic w odpowiedzi na szkodliwą stymulację w SA1, badacze przejdą do głębokiego uczenia maszynowego z uczeniem cech, wykorzystując architekturę splotu, w celu zidentyfikowania cech EEG (spektralne, czasowe i przestrzenne), które wykazują najsilniejsze zmiany w odpowiedzi na szkodliwą stymulację.

Zagrożenia i niedogodności : Nie przewiduje się żadnego ryzyka związanego z udziałem w tym badaniu. Niedogodności związane z umieszczeniem elektrod są minimalne i obejmują potencjalne podrażnienie skóry głowy, które ustępuje samoistnie. Nie będą stosowane żadne eksperymentalne leki