Consciência e Nocicepção Durante a Anestesia (NOCICON)

Fundamento: Até agora, o neuromonitoramento clínico da consciência em anestesia geral baseou-se na avaliação eletrofisiológica de regiões frontais isoladas do cérebro, fornecendo apenas uma visão parcial dos mecanismos neurais envolvidos na manutenção ou suspensão da consciência. Além disso, a conectividade funcional e os marcadores da teoria dos gráficos da consciência ainda não foram investigados em resposta à nocicepção durante a anestesia cirúrgica, e ainda não está claro como a nocicepção afeta a inconsciência induzida por anestésicos.

Objetivos: Este estudo investigará como os marcadores funcionais da consciência hd-EEG (eletroencefalograma de alta densidade) estão associados à nocicepção durante a anestesia geral. Mais especificamente, o objetivo deste estudo é caracterizar a conectividade funcional de todo o cérebro e as alterações de rede induzidas por estimulação nociva e adaptar esses achados a uma montagem de EEG (eletroencefalograma) clinicamente aplicável. Para isso, foram definidos três objetivos específicos:

1. Comparar a conectividade funcional e as características da rede da anestesia geral antes, durante e após a estimulação tetânica do nervo ulnar durante a anestesia geral
2. Investigue a associação entre conectividade funcional e propriedades de rede e as mudanças na profundidade hipnótica e nocicepção calculadas por ferramentas clínicas padrão de neuromonitoramento.
3. Identifique a combinação de 20 canais de EEG que detectam de forma otimizada alterações na rede funcional induzida por estimulação nociva.

Desenho do estudo: Este estudo será um estudo prospectivo e observacional preliminar. Será realizado em trinta pacientes (n = 30) agendados para cirurgia sob anestesia geral. Os pacientes serão recrutados e testados no Hôpital Maisonneuve-Rosemont, com o sistema hd-EEG (eletroencefalograma de alta densidade) do Centro de Pesquisa Avançada em Medicina do Sono (CARSM) do Centre intégré universitaire de santé et de services sociaux du Nord-de -l'Île-de-Montréal (CIUSSS-NIM).

Protocolo: Nenhuma pré-medicação será administrada. Ao entrar na sala de cirurgia, os investigadores colocarão uma rede salina EEG de 128 canais (MagstimEGI) referenciada a Cz na cabeça do paciente (tempo de aplicação de 10 min). As impedâncias serão verificadas e mantidas <50 kΩ durante o estudo. O paciente será posicionado em decúbito dorsal e todos os monitores de rotina serão instalados (eletrocardiograma, pressão arterial não invasiva e oximetria de pulso, temperatura nasofaríngea e pressão parcial expirada final de dióxido de carbono). O monitor PMD200TM (um dispositivo sensor de dedo que reflete nocicepção baixa a alta), bem como o Índice Bispectral (BIS), será conectado à máquina de anestesia e ao paciente, registrando o índice de Nível de Nocicepção (NOL) e BIS continuamente.

Um EEG basal de estado de repouso de 5 minutos com os olhos fechados será realizado antes da indução (acordado). Os valores basais de NOL, BIS, pressão arterial média (PAM) e frequência cardíaca (FC) serão registrados 1 min antes da indução. A anestesia geral será induzida com propofol e remifentanil. O propofol será administrado com uma bomba de infusão controlada por alvo (TCI), usando o modelo farmacocinético de Marsh,46 com concentração de propofol no local de efeito predito alvo inicial de 2,0 mcg/ml no modo flash. As metas de propofol serão ajustadas em incrementos de 0,2 mcg/ml até que um BIS entre 45-55 seja alcançado. Simultaneamente, será administrado remifentanil para indução anestésica na dose de 1 mcg.Kg-1 em 30 seg, com índice NOL alvo abaixo do limiar de 10. Para eliminar a potencial contaminação eletromiográfica de BIS e EEG, rocurônio (0,8 mg/kg em bolus seguido de infusão) será administrado assim que o paciente não estiver mais respondendo e um BIS 45-55 for alcançado. O paciente será então ventilado manualmente com O2 100% inspirado até que a resposta à estimulação elétrica do antebraço mostre que os relaxantes musculares estão totalmente ativos. O paciente será intubado com um videolaringoscópio e um estilete e a ventilação mecânica será iniciada. A profundidade hipnótica será continuamente monitorada com um valor de BIS entre 45 e 55, e a administração de propofol será ajustada para manter esta meta. O remifentanil será interrompido assim que não ocorrer mais estimulação dolorosa.

Neste ponto, a estimulação nociva será atrasada pelo menos 10 minutos após a pausa do remifentanil para permitir que o remifentanil seja eliminado. Durante este período, o tempo será usado criteriosamente para posicionar o paciente, aplicar campos estéreis e preparar equipamentos cirúrgicos. Por fim, ocorrerá um "período sem dor" de 5 minutos, durante o qual o paciente não enfrenta nenhum estímulo ou manipulação. Durante este período de pré-estimulação de 5 minutos, a gravação do EEG em estado de repouso será gravada. As medições do índice NOL, BIS, FC e MAP começarão 1 min antes da aplicação do estímulo nocivo (as médias constituirão os valores basais para NOL e HR para a condição de pré-estimulação).

A estimulação elétrica será então aplicada. Isso consistirá em uma estimulação tetânica padronizada para o nervo ulnar do antebraço não dominante entregue por um estimulador de nervo de rotina (100 Hz, 70 mA) por uma duração de 30 segundos.47 Gravação de Hd-EEG e medições simultâneas do índice NOL , BIS, FC e MAP ocorrerão durante os 30 segundos de estimulação tetânica (Estimulação) e continuarão durante os 5 minutos posteriores (Pós-estimulação). Esta janela de gravação será mantida livre de qualquer outro estímulo externo. Terminado esse período, a rede de EEG será removida e os investigadores sairão da sala de cirurgia. A cirurgia começará e os procedimentos anestésicos continuarão como padrão de atendimento.

Análises de dados: As análises de dados serão conduzidas no CIUSSS-NIM. Os dados de Hd-EEG serão filtrados em banda de 0,1 a 50 Hz, e os canais que não são de couro cabeludo serão descartados. Períodos e canais ruidosos, artefatos musculares e não fisiológicos serão removidos. Os dados do EEG serão referenciados novamente a uma referência média. Para cada condição do paciente, os investigadores construirão redes de conectividade funcional usando a correlação de envelope de amplitude (AEC), índice de atraso de fase ponderado (wPLI)48 e índice de atraso de fase direcionado (dPLI),49 em delta (0,5-4 Hz), theta ( 4-7 Hz), alfa (8-13 Hz) e beta (14-30 Hz) bandas de frequência para todas as combinações aos pares de canais de eletrodos em janelas de 10 segundos. A partir das redes AEC e wPLI, os investigadores calcularão as propriedades teóricas do gráfico (por exemplo, mundo pequeno binário, coeficiente de agrupamento, modularidade, eficiência global) para avaliar a integração e diferenciação funcional geral. As matrizes dPLI serão usadas para avaliar o grau e a direção da conectividade frontoparietal em todas as condições. As variações no BIS (delta-BIS) e NOL (delta-NOL) entre as condições, bem como o valor de pico do NOL (pico-NOL) durante as condições de estimulação e pós-estimulação serão registradas.

Análises estatísticas: Os investigadores irão comparar as condições Awake, Pré-estimulação, Estimulação e Pós-estimulação nas várias conectividades funcionais e propriedades de rede usando testes t de amostras independentes e ANOVA com idade e sexo como covariáveis, a fim de avaliar as diferenças entre condições. Os investigadores usarão a análise de agrupamento k-means para identificar as medidas mais capazes de distinguir condições com e sem simulação nociva. As características mais salientes identificadas usando k-means serão então correlacionadas com o delta-BIS e delta-NOL induzido, e pico-NOL, para investigar a relação entre essas variáveis. Por fim, os pesquisadores usarão uma abordagem de aprendizado de máquina profunda para identificar a combinação de 20 canais de EEG que podem detectar com mais força as alterações induzidas pela dor na conectividade funcional e nas propriedades da rede. Os valores de P serão corrigidos para comparações múltiplas com correção de erro familiar. Se a conectividade funcional e os marcadores de rede escolhidos não produzirem diferenças estatísticas em resposta à estimulação nociva em SA1, os investigadores prosseguirão para uma abordagem de aprendizado de máquina profunda com aprendizado de recursos, usando arquitetura de convolução, a fim de identificar os recursos de EEG (espectrais, temporais e espacial) que mostram alterações mais fortes em resposta à estimulação nociva.

Riscos e inconveniências: Não há riscos antecipados com a participação neste estudo. Os inconvenientes associados à colocação dos eléctrodos são mínimos e incluem potencial irritação do couro cabeludo, que desaparece por si própria. Nenhuma droga experimental será usada