Bewusstsein und Nozizeption während der Anästhesie (NOCICON)

Hintergrund: Bislang stützte sich das klinische Neuromonitoring des Bewusstseins in der Vollnarkose auf die elektrophysiologische Beurteilung isolierter Frontalregionen des Gehirns und lieferte nur teilweise Einblick in die neuronalen Mechanismen, die an der Aufrechterhaltung oder Unterbrechung des Bewusstseins beteiligt sind. Darüber hinaus wurden funktionelle Konnektivitäts- und Graphentheorie-Marker des Bewusstseins als Reaktion auf Nozizeption während einer chirurgischen Anästhesie noch nicht untersucht, und es bleibt unklar, wie Nozizeption die durch Anästhetika verursachte Bewusstlosigkeit beeinflusst.

Ziele: In dieser Studie wird untersucht, wie funktionelle Bewusstseinsmarker im HD-EEG (High Density Elektroenzephalogramm) mit der Nozizeption während einer Vollnarkose zusammenhängen. Genauer gesagt besteht das Ziel dieser Studie darin, die funktionelle Konnektivität und Netzwerkveränderungen des gesamten Gehirns zu charakterisieren, die durch schädliche Stimulation hervorgerufen werden, und diese Ergebnisse an eine klinisch anwendbare EEG-Montage (Elektroenzephalogramm) anzupassen. Zu diesem Zweck wurden drei konkrete Ziele festgelegt:

1. Vergleichen Sie die funktionellen Konnektivitäts- und Netzwerkeigenschaften der Vollnarkose vor, während und nach der tetanischen Stimulation des Nervus ulnaris während der Vollnarkose
2. Untersuchen Sie den Zusammenhang zwischen funktioneller Konnektivität und Netzwerkeigenschaften sowie den Veränderungen der hypnotischen Tiefe und Nozizeption, die mit standardmäßigen klinischen Neuromonitoring-Tools berechnet werden.
3. Identifizieren Sie die Kombination von 20 EEG-Kanälen, die durch schädliche Stimulation hervorgerufene Veränderungen im funktionellen Netzwerk optimal erkennen.

Studiendesign: Bei dieser Studie handelt es sich um eine vorläufige prospektive Beobachtungsstudie. Es wird an dreißig Patienten (n = 30) durchgeführt, bei denen eine Operation unter Vollnarkose vorgesehen ist. Die Patienten werden im Hôpital Maisonneuve-Rosemont mit dem HD-EEG-System (High Density Electroenzephalogram) des Centre for Advanced Research in Sleep Medicine (CARSM) des Centre intégré universitaire de santé et de Services sociaux du Nord-de rekrutiert und getestet -l'Île-de-Montréal (CIUSSS-NIM).

Protokoll: Es wird keine Prämedikation verabreicht. Beim Betreten des Operationssaals platzieren die Forscher ein 128-Kanal-EEG-Kochsalzlösungsnetz (MagstimEGI) mit Bezug auf Cz auf dem Kopf des Patienten (10 Minuten Anwendungszeit). Impedanzen werden überprüft und für die Dauer der Studie <50 kΩ gehalten. Der Patient wird auf dem Rücken gelagert und alle Routinemonitore werden installiert (Elektrokardiographie, nicht-invasive Blutdruck- und Pulsoximetrie, Nasopharynxtemperatur und endexspiratorischer Kohlendioxid-Partialdruck). Der PMD200TM-Monitor (ein Fingersensorgerät, das niedrige bis hohe Nozizeption widerspiegelt) sowie der Bispektralindex (BIS) werden mit dem Anästhesiegerät und dem Patienten verbunden und zeichnen den Nozizeptionspegelindex (NOL) und den BIS kontinuierlich auf.

Vor der Induktion (Wach) wird ein 5-minütiges Basis-Ruhezustands-EEG mit geschlossenen Augen durchgeführt. Die Grundwerte von NOL, BIS, mittlerem arteriellen Druck (MAP) und Herzfrequenz (HR) werden 1 Minute vor der Einleitung aufgezeichnet. Eine Vollnarkose wird mit Propofol und Remifentanil eingeleitet. Propofol wird mit einer zielgesteuerten Infusionspumpe (TCI) unter Verwendung des pharmakokinetischen Modells von Marsh46 verabreicht, wobei die anfängliche, am Zielort vorhergesagte Konzentration von Propofol an der Wirkungsstelle bei 2,0 µg/ml im Flash-Modus liegt. Die Propofol-Zielwerte werden in Schritten von 0,2 µg/ml angepasst, bis ein BIS zwischen 45 und 55 erreicht ist. Gleichzeitig wird Remifentanil zur Narkoseeinleitung in einer Dosis von 1 µg.Kg-1 über 30 Sekunden verabreicht, mit einem angestrebten NOL-Index unter einem Schwellenwert von 10. Um eine mögliche elektromyographische Kontamination von BIS und EEG auszuschließen, wird Rocuronium (0,8 mg/kg Bolus gefolgt von einer Infusion) verabreicht, sobald der Patient nicht mehr reagiert und ein BIS 45–55 erreicht ist. Anschließend wird der Patient manuell mit 100 % eingeatmetem O2 beatmet, bis die Reaktion auf die elektrische Stimulation des Unterarms zeigt, dass die Muskelrelaxantien vollständig aktiv sind. Der Patient wird mit einem Videolaryngoskop und einem Mandrin intubiert und eine mechanische Beatmung eingeleitet. Die hypnotische Tiefe wird kontinuierlich mit einem BIS-Wert zwischen 45 und 55 überwacht und die Propofol-Verabreichung wird angepasst, um diesen Zielwert beizubehalten. Die Behandlung mit Remifentanil wird unterbrochen, sobald keine schmerzhafte Stimulation mehr auftritt.

Zu diesem Zeitpunkt wird die schädliche Stimulation mindestens 10 Minuten nach der Pause mit Remifentanil verzögert, damit das Remifentanil ausgeschieden werden kann. Während dieser Zeit wird die Zeit sinnvoll genutzt, um den Patienten zu positionieren, sterile Abdecktücher anzulegen und die chirurgische Ausrüstung vorzubereiten. Abschließend findet eine „schmerzfreie Phase“ von 5 Minuten statt, in der der Patient keiner Stimulation oder Manipulation ausgesetzt ist. Während dieser 5-minütigen Vorstimulationsperiode wird die EEG-Aufzeichnung im Ruhezustand aufgezeichnet. Die Messungen des NOL-Index, des BIS, der Herzfrequenz und des MAP beginnen 1 Minute vor der Anwendung eines schädlichen Reizes (die Mittelwerte bilden die Grundwerte für NOL und Herzfrequenz für den Zustand vor der Stimulation).

Anschließend wird eine elektrische Stimulation angewendet. Dabei handelt es sich um eine standardisierte tetanische Stimulation des Nervus ulnaris des nicht dominanten Unterarms, die von einem routinemäßigen Nervenstimulator (100 Hz, 70 mA) für eine Dauer von 30 Sekunden abgegeben wird.47 HD-EEG-Aufzeichnung und gleichzeitige Messung des NOL-Index , BIS, HR und MAP finden während der 30 Sekunden der tetanischen Stimulation statt (Stimulation) und bleiben 5 Minuten danach bestehen (Post-Stimulation). Dieses Aufzeichnungsfenster wird von jeglicher anderen externen Stimulation freigehalten. Nach Ablauf dieser Zeit wird das EEG-Netz entfernt und die Ermittler verlassen den Operationssaal. Die Operation wird beginnen und die Narkoseverfahren werden als Standardbehandlung fortgesetzt.

Datenanalysen: Datenanalysen werden am CIUSSS-NIM durchgeführt. HD-EEG-Daten werden von 0,1 bis 50 Hz bandpassgefiltert und Nicht-Kopfhautkanäle werden verworfen. Verrauschte Epochen und Kanäle, Muskel- und nichtphysiologische Artefakte werden entfernt. EEG-Daten werden erneut auf eine durchschnittliche Referenz bezogen. Für jeden Patientenzustand werden die Forscher funktionelle Konnektivitätsnetzwerke unter Verwendung der Amplituden-Hüllkurvenkorrelation (AEC), des gewichteten Phasenverzögerungsindex (wPLI)48 und des gerichteten Phasenverzögerungsindex (dPLI)49 in Delta (0,5–4 Hz), Theta ( 4-7 Hz), Alpha- (8-13 Hz) und Beta-Frequenzbänder (14-30 Hz) für alle paarweisen Kombinationen von Elektrodenkanälen in 10-Sekunden-Fenstern. Aus AEC- und wPLI-Netzwerken berechnen die Forscher graphentheoretische Eigenschaften (z. B. binäre Kleinweltlichkeit, Clusterkoeffizient, Modularität, globale Effizienz) zur Beurteilung der gesamten funktionalen Integration und Differenzierung. dPLI-Matrizen werden verwendet, um den Grad und die Richtung der frontoparietalen Konnektivität unter allen Bedingungen zu bewerten. Schwankungen des BIS (Delta-BIS) und des NOL (Delta-NOL) über die Bedingungen hinweg sowie der Spitzenwert des NOL (Peak-NOL) während der Stimulations- und Poststimulationsbedingungen werden aufgezeichnet.

Statistische Analysen: Die Forscher vergleichen die Wach-, Vorstimulations-, Stimulations- und Nachstimulationsbedingungen für die verschiedenen funktionellen Konnektivitäts- und Netzwerkeigenschaften unter Verwendung von T-Tests bei unabhängigen Stichproben und ANOVA mit Alter und Geschlecht als Kovariaten, um die Unterschiede zwischen ihnen abzuschätzen Bedingungen. Die Forscher werden dann die K-Means-Clusteranalyse verwenden, um die Maßnahmen zu identifizieren, die sich am besten zur Unterscheidung von Zuständen mit und ohne schädliche Simulation eignen. Die hervorstechendsten Merkmale, die mithilfe von k-Mitteln identifiziert wurden, werden dann mit dem induzierten Delta-BIS und Delta-NOL sowie dem Peak-NOL korreliert, um die Beziehung zwischen diesen Variablen zu untersuchen. Schließlich werden die Forscher einen Deep-Machine-Learning-Ansatz verwenden, um die Kombination von 20 EEG-Kanälen zu identifizieren, die schmerzbedingte Veränderungen in der funktionellen Konnektivität und den Netzwerkeigenschaften am stärksten erkennen können. P-Werte werden für Mehrfachvergleiche mit familienweiser Fehlerkorrektur korrigiert. Wenn die gewählten funktionalen Konnektivitäts- und Netzwerkmarker keine statistischen Unterschiede in der Reaktion auf schädliche Stimulation in SA1 ergeben, werden die Forscher zu einem Deep-Machine-Learning-Ansatz mit Feature-Learning unter Verwendung einer Faltungsarchitektur übergehen, um die EEG-Merkmale (spektral, zeitlich) zu identifizieren und räumlich), die als Reaktion auf schädliche Stimulation die stärksten Veränderungen zeigen.

Risiken und Unannehmlichkeiten: Mit der Teilnahme an dieser Studie sind keine Risiken zu erwarten. Die mit der Elektrodenplatzierung verbundenen Unannehmlichkeiten sind minimal und umfassen mögliche Reizungen der Kopfhaut, die von selbst verschwinden. Es werden keine experimentellen Medikamente eingesetzt