Drospirenon (3 mg) + ethinylestradiol (0,02 mg) tabletten vergeleken met Yaz®

Titel A Bio-equivalentieonderzoek van een gerandomiseerd, open-label, enkelvoudige dosis, tweeweg crossover-ontwerp met twee perioden, twee behandelingen en twee sequenties van drospirenon (3 mg) + ethinylestradiol (0,02 mg) tabletten in vergelijking met Yaz® bij gezonde Thaise vrouwelijke vrijwilligers in nuchtere toestand.

Doelstellingen Het primaire doel is om de snelheid en mate van absorptie van een generieke formulering te vergelijken met die van een referentieformulering wanneer deze wordt gegeven als een gelijk gelabelde dosis. Het secundaire doel is het evalueren van de veiligheid na orale toediening van zowel de test- als de referentieformulering bij gezonde Thaise vrouwelijke vrijwilligers.

Studieopzet Gerandomiseerd, open-label, enkelvoudige dosis, tweewegs-crossover-ontwerp met twee perioden, twee behandelingen en twee sequenties in nuchtere toestand en een wash-outperiode van ten minste 28 dagen tussen de doses.

Steekproefgrootte 32 Gezonde menselijke Thaise vrouwelijke proefpersonen. Indien beschikbaar kunnen er twee extra proefpersonen worden ingecheckt op de dag van inchecken van periode I om eventuele uitval voorafgaand aan de dosering van periode I te compenseren. Deze proefpersonen zullen een dosis krijgen als er uitval is voorafgaand aan de dosering in periode I. Als er geen uitval is, worden deze personen na voltooiing van de dosering in periode I uitgecheckt zonder te worden gedoseerd.

Geneesmiddelproduct Testproduct: Drospirenon (3 mg) + ethinylestradiol (0,02 mg) tabletten Referentieproduct: Yaz® (drospirenon (3 mg) + ethinylestradiol (0,02 mg) tabletten) Gefabriceerd door: Bayer Weimar GmbH und Co. KG, Duitsland

Toediening Na een nacht vasten in een klinische instelling van ten minste 10 uur, krijgt elke vrijwilliger een enkele dosis van twee tabletten Drospirenon (3 mg) + Ethinylestradiol (0,02 mg) tabletten van een test- of referentietablet met 250 ml drinkwater. Elke vrijwilliger mag naar wens water drinken, behalve 1 uur vóór en na de toediening van het geneesmiddel. De formulering wordt op een crossover-wijze gegeven volgens het randomisatieschema. Na de toediening wordt de mondholte van de patiënt gecontroleerd met behulp van een zaklamp om de volledige medicatie- en vloeistofconsumptie door de apotheker te bevestigen.

Bloedschema In elke periode worden in totaal 21 bloedmonsters (elk ongeveer 10 ml) afgenomen vóór de dosis (0 uur) en op 0,333, 0,667, 1.000, 1.333, 1.667, 2.000, 2.333, 2.667, 3.000, 3.500, 4.000, 4.500, 6.000, 8.000, 12.000, 16.000, 24.000, 36.000, respectievelijk 48.000 en 72.000 uur na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel. De monsterafname op 36.000, 48.000 en 72.000 uur na toediening zal op ambulante basis plaatsvinden (d.w.z. tijdens een afzonderlijk bezoek).

Monsterafname Bloedmonsters worden afgenomen via een verblijfskatheter die in een ader wordt geplaatst met behulp van wegwerpspuiten of via verse venapunctie met wegwerpspuiten en -naalden. Op elk bemonsteringstijdstip wordt ongeveer 10 ml bloedmonster afgenomen en overgebracht naar 2 monsterafnamebuisjes die K3EDTA als antistollingsmiddel bevatten. Nadat op elk tijdstip bloedmonsters van alle proefpersonen zijn verzameld, worden de monsters gedurende 5 minuten bij 4000 rpm bij 4 ± 2 °C gecentrifugeerd. Na centrifugeren wordt het plasma gelijkmatig verdeeld over nog eens 3 cryovials voor ongeveer 1,5 ml per cryovial. Elke cryovial wordt respectievelijk ingesteld als origineel (O), duplicaat (D) en triplo (T). Daarna worden de Cryovials met plasmamonster bewaard bij -70 ± 10 °C.

Analytische methode De plasmaconcentratie van drospirenon en ethinylestradiol zal worden getest volgens de internationale richtlijnen/interne SOP met behulp van een UPLC-MS/MS-methode.

Farmacokinetische parameters Drospirenon Primaire farmacokinetische parameter: Cmax, AUC0 → 72 en secundaire farmacokinetische parameter: Tmax, T1/2, Kel zullen worden bepaald op basis van de plasmaconcentratiegegevens van analyten.

Ethinylestradiol Primaire farmacokinetische parameter: Cmax, AUC0 → t, AUC0 → ∞ en secundaire farmacokinetische parameter: Tmax, T1/2, Kel, AUC % Extrap zal worden bepaald op basis van de plasmaconcentratiegegevens van analyten.

Statistische analyse Drospirenon ANOVA, twee eenzijdige tests voor bio-equivalentie, voor log-getransformeerde farmacokinetische parameters Cmax, AUC0 → 72 zullen worden uitgevoerd.

Ethinylestradiol ANOVA, twee eenzijdige tests voor bio-equivalentie, voor log-getransformeerde farmacokinetische parameters Cmax, AUC0t, AUC0 →∞ zullen worden uitgevoerd.

Acceptatiecriteria voor bio-equivalentie Drospirenon Om als bio-equivalent te worden beschouwd, moet het 90% BI van Cmax, AUC0 → 72 van drospirenon van test- en referentieproducten in het interval van 80-125% liggen voor de log-getransformeerde gegevens. Ethinylestradiol Moet worden beschouwd als bio-equivalent moet het 90% BI van Cmax, AUC0 → t, AUC0 → ∞ van ethinylestradiol van test- en referentieproducten in het interval van 80-125% liggen voor de log-getransformeerde gegevens.