Voorspellende waarde van premm5, mmrpredict en universele tumor screening voor het lynch -syndroom in Vietnam (Predict_LS_VN)

Achtergrond- en rationale colorectale kanker (CRC) is een van de meest voorkomende maligniteiten wereldwijd en de tweede belangrijkste oorzaak van aan kanker gerelateerde sterfgevallen. Ongeveer 5-6% van de CRC-gevallen wordt geassocieerd met erfelijke kankersyndromen, waarbij het Lynch-syndroom (LS) de meest voorkomende is. LS is het gevolg van kiemlijnmutaties in de mismatch -reparatie (MMR) -genen (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 en EPCAM), die leiden tot microsatellietinstabiliteit (MSI) en een verhoogd risico op CRC, endometrium en andere extracolonale malignicies.

Ondanks de betekenis ervan, blijft LS onderdiagnosticeerd, met name in Aziatische populaties, vanwege de beperkingen van traditionele screeningcriteria, zoals Amsterdam II en de herziene Bethesda -richtlijnen, die een lage gevoeligheid hebben bij het identificeren van LS -patiënten. In reactie daarop is universele op tumoren gebaseerde screening met behulp van MSI-testen en immunohistochemie (IHC) voor MMR-eiwitverlies voorgesteld als een effectief alternatief. Bovendien zijn voorspellingsmodellen zoals Premm5 en MMRPredict ontwikkeld om het LS -risico te schatten op basis van klinische en familiegeschiedenis.

Deze modellen en tumorscreeningstrategieën zijn echter niet gevalideerd in de Vietnamese bevolking. Deze studie heeft als doel de voorspellende prestaties van verschillende screeningbenaderingen voor LS bij Vietnamese CRC -patiënten te evalueren en te vergelijken, waardoor genetische testselectie en vroege diagnose worden geoptimaliseerd.

Studieontwerp en -instelling

Dit is een transversaal onderzoek uitgevoerd in twee grote ziekenhuizen in Vietnam:

• Universitair Medisch Centrum in Ho Chi Minh City - GI Endoscopy Department
• Nguyen Tri Phuong Hospital - GI Endoscopy & Gastro -intestinale chirurgische afdelingen De studie zal CRC -patiënten in de leeftijd van 18-70 jaar inschrijven die colonoscopie ondergaan met vermoedelijke tumoren en worden vervolgens gediagnosticeerd met colorectaal adenocarcinoom.

Doelstellingen

Primair doelstelling:

- Om de voorspellende waarde van PremM5, MMRPredict en Universal Tumor Screening Strategy te beoordelen bij het detecteren van het Lynch -syndroom bij CRC -patiënten.

Secundaire doelstellingen:

• Om de prevalentie van het lynch -syndroom te bepalen op basis van kiemlijn -mmr -genmutatietests.
• Om de klinische kenmerken van Lynch-syndroom-geassocieerde CRC's te beschrijven.
• Om de de endoscopische en histopathologische kenmerken van Lynch-syndroom-geassocieerde CRC's te beschrijven
• Om de diagnostische nauwkeurigheid te vergelijken (AUC-ROC, gevoeligheid, specificiteit, positieve voorspellende waarde (PPV) en negatieve voorspellende waarde (NPV)) van verschillende screeningmodellen en criteria, waaronder Amsterdam II, herziene Bethesda-richtlijnen, premm5, mmrpredict en universele tumor screening.

Studieprocedures Patiëntinschrijving en monsterverzameling

In aanmerking komende patiënten zullen:

• Geïnformeerde toestemming verstrekken vóór deelname.

• Vul een vragenlijst over medische geschiedenis in die beoordelen:

  • Familiegeschiedenis van CRC en LS-gerelateerde kankers.
  • Persoonlijke geschiedenis van CRC, endometrium en andere extracolonische maligniteiten.
  • Klinische symptomen en risicofactoren voor levensstijl.
• Zorg voor een 2 ml bloedmonster voor kiemlijngenetische tests.

Laboratoriumanalyse

• Histopathologische evaluatie: tumorbiopsiemonsters worden gefixeerd in formaline, sectioned en gekleurd voor hematoxyline-eosine (H&E) evaluatie.
• MMR -eiwitexpressie: IHC zal het verlies van MLH1-, MSH2-, MSH6- en PMS2 -expressie beoordelen.
• BRAF V600E -mutatie & MLH1 -methylatie: tumoren met MLH1/PMS2 -verlies zullen verder testen worden ondergaan om sporadische versus erfelijke LS -gevallen te bepalen.
• Germline MMR-mutatietests: alle bloedmonsters zullen de volgende generatie sequencing (NGS) ondergaan om pathogene kiemlijn-MMR-mutaties te detecteren.
• Biallelische somatische mutatieanalyse: als er geen kiemlijnmutaties worden geïdentificeerd in het geval van MLH1/PMS2 -expressieverlies en geen BRAF V600E -mutatie en geen MLH1 -methylering, zal tumorweefselsequencing de biallelische somatische inactivatie bepalen.

Statistische analyse

• Kwantitatieve variabelen (bijv. Leeftijd, tumorgrootte) worden uitgedrukt als gemiddelde ± standaardafwijking of mediaan met interquartielbereik.
• Categorische variabelen (bijv. IHC -resultaten, BRAF V600E -mutatie) zullen als percentages worden gerapporteerd.
• Diagnostische prestaties worden geëvalueerd met behulp van ontvanger operationele karakteristiek (ROC) -curves, gevoeligheid, specificiteit, PPV en NPV.
• Vergelijking van screeningmodellen (Amsterdam II, Bethesda, Premm5, MMRPredict, Universal Tumor Screening) zal gebaseerd zijn op hun AUC-ROC-waarden.
• Significantieniveau: P <0,05.

Ethische overwegingen Deze studie houdt zich aan de goede klinische praktijk (GCP) en de verklaring van Helsinki. Ethische goedkeuring is verkregen van de Institutional Review Board (IRB) en alle deelnemers zullen schriftelijke geïnformeerde toestemming geven.

• De vertrouwelijkheid van de patiënt zal worden gewaarborgd door alle studiegegevens te identificeren.
• Alle gegevens worden gedurende ten minste drie jaar na de studie voltooid. Gegevenskwaliteit en monitoring
• Standaard operationele procedures (SOP's): richtlijnen worden gevolgd voor monsterverzameling, DNA -extractie, MSI/IHC -testen en genetische analyse.
• Plan voor ontbrekende gegevens: gevallen met ontbrekende of inconsistente gegevens worden beoordeeld en statistische methoden zoals meerdere imputatie worden indien nodig gebruikt.
• Registry Oversight & Compliance: de studie zal nationale biomedische onderzoeksvoorschriften volgen en zorgen voor naleving van internationale registervereisten (bijv. ClinicalTrials.gov).

Studieduur en verwachte resultaten

- Studieduur: 24 maanden (maart 2025 - maart 2027).

Verwachte resultaten:

• Verbeterde LS -detectiepercentages bij Vietnamese CRC -patiënten.
• Validatie van voorspellingsmodellen (Premm5, MMRPredict) in de Vietnamese bevolking.
• Verbeterde kosteneffectiviteit bij LS-screening en genetische testselectie.
• Bijdrage aan nationale screeningrichtlijnen voor erfelijke kankersyndromen. Door LS -screeningstrategieën te verfijnen, zal deze studie vroege detectie van kanker, preventieve interventies en genetische counseling in Vietnam ondersteunen.