Valore predittivo di Premm5, MMRPREDICT e Screening del tumore universale per la sindrome di Lynch in Vietnam (Predict_LS_VN)

Il carcinoma del colon-retto di sfondo e logico (CRC) è una delle neoplasie più diffuse in tutto il mondo e la seconda principale causa di decessi legati al cancro. Circa il 5-6% dei casi di CRC è associato a sindromi da cancro ereditaria, con la sindrome di Lynch (LS) che è la più comune. LS deriva da mutazioni germinali nei geni di riparazione della mancata corrispondenza (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ed EPCAM), che portano all'instabilità di microsatellite (MSI) e ad un aumento del rischio di CRC, endometrial e altre maligne extracoloniche.

Nonostante il suo significato, LS rimane sottostimato, in particolare nelle popolazioni asiatiche, a causa dei limiti dei criteri di screening tradizionali, come Amsterdam II e le linee guida Bethesda riviste, che hanno una bassa sensibilità nell'identificazione dei pazienti con LS. In risposta, lo screening a base di tumore universale mediante test MSI e immunoistochimica (IHC) per la perdita di proteine ​​MMR è stato proposto come alternativa efficace. Inoltre, sono stati sviluppati modelli di previsione come Premm5 e MMRPREDICT per stimare il rischio di LS in base alla storia clinica e familiare.

Tuttavia, questi modelli e strategie di screening del tumore non sono stati validati nella popolazione vietnamita. Questo studio mira a valutare e confrontare le prestazioni predittive di diversi approcci di screening per LS nei pazienti con CRC vietnamita, ottimizzando così la selezione dei test genetici e la diagnosi precoce.

Progettazione e impostazione dello studio

Questo è uno studio trasversale condotto in due principali ospedali in Vietnam:

• Centro medico universitario presso Ho Chi Minh City - Dipartimento di endoscopia GI
• Ospedale Nguyen Tri Phuong - Endoscopia GI e dipartimenti di chirurgia gastrointestinale Lo studio arruolerà i pazienti con CRC di età compresa tra 18 e 70 anni che subiscono colonscopia con tumori sospetti e vengono successivamente diagnosticati un adenocarcinoma del colon -retto.

Obiettivi

Obiettivo primario:

- Per valutare il valore predittivo di Premm5, MMRPREDICT e strategia di screening del tumore universale nel rilevare la sindrome di Lynch nei pazienti con CRC.

Obiettivi secondari:

• Per determinare la prevalenza della sindrome di Lynch basata sul test della mutazione del gene MMR germinale.
• Per descrivere le caratteristiche cliniche dei CRC associati alla sindrome di Lynch.
• Per descrivere le caratteristiche endoscopiche e istopatologiche dei CRC associati alla sindrome di Lynch
• Per confrontare l'accuratezza diagnostica (AUC-ROC, sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (PPV) e valore predittivo negativo (NPV)) di diversi modelli di screening e criteri, tra cui Amsterdam II, linee guida Bethesda riviste, Premm5, MMRPREDICT e Screening tumorali universali.

Procedure di studio Iscrizione dei pazienti e raccolta del campione

I pazienti idonei lo faranno:

• Fornire il consenso informato prima della partecipazione.

• Completa un questionario sulla storia medica che valuta:

  • Storia familiare di tumori correlati a CRC e LS.
  • Storia personale di CRC, endometrio e altre neoplasie extracoloniche.
  • Sintomi clinici e fattori di rischio di stile di vita.
• Fornire un campione di sangue da 2 ml per i test genetici della linea germinale.

Analisi di laboratorio

• Valutazione istopatologica: i campioni di biopsia tumorale saranno fissati in formalina, sezionati e colorati per la valutazione dell'ematossilina-eosina (H&E).
• Espressione della proteina MMR: IHC valuterà la perdita di espressione MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2.
• Mutazione BRAF V600E e metilazione MLH1: i tumori con perdita MLH1/PMS2 subiranno ulteriori test per determinare casi sporadici e ereditari LS.
• Test di mutazione MMR della linea germinale: tutti i campioni di sangue subiranno il sequenziamento di prossima generazione (NGS) per rilevare mutazioni patogene della MMR gerogena.
• Analisi della mutazione somatica biallelica: se non vengono identificate mutazioni germinali in caso di perdita di espressione MLH1/PMS2 e nessuna mutazione BRAF V600E e nessuna metilazione MLH1, il sequenziamento del tessuto tumorale determinerà l'inattivazione somatica biallelica.

Analisi statistica

• Le variabili quantitative (ad es. Age, dimensione del tumore) saranno espresse come media ± deviazione standard o mediana con intervallo interquartile.
• Le variabili categoriche (ad es. Risultati IHC, mutazione BRAF V600E) saranno riportate come percentuali.
• Le prestazioni diagnostiche verranno valutate utilizzando curve caratteristiche operative del ricevitore (ROC), sensibilità, specificità, PPV e NPV.
• Il confronto tra i modelli di screening (Amsterdam II, Bethesda, Premm5, MMRPREDICT, Screening del tumore universale) si baserà sui loro valori AUC-ROC.
• Livello di significatività: p <0,05.

Considerazioni etiche Questo studio aderisce a una buona pratica clinica (GCP) e alla Dichiarazione di Helsinki. L'approvazione etica è stata ottenuta dal Board di revisione istituzionale (IRB) e tutti i partecipanti forniranno il consenso informato scritto.

• La riservatezza del paziente sarà garantita de-identificando tutti i dati di studio.
• Tutti i dati saranno mantenuti per almeno tre anni dopo il completamento dopo lo studio. Qualità e monitoraggio dei dati
• Procedure operative standard (SOP): verranno seguite le linee guida per la raccolta dei campioni, l'estrazione del DNA, i test MSI/IHC e l'analisi genetica.
• Pianifica dati mancanti: i casi con dati mancanti o incoerenti saranno rivisti e se necessario verranno utilizzati metodi statistici come l'imputazione multipla.
• Registry SOURNIGHT & CONFENDIE: lo studio seguirà le norme nazionali di ricerca biomedica e garantirà la conformità ai requisiti di registro internazionale (ad es. ClinicalTrials.gov).

Durata dello studio e risultati previsti

- Durata dello studio: 24 mesi (marzo 2025 - marzo 2027).

Risultati previsti:

• Tassi di rilevamento di LS migliorati nei pazienti CRC vietnamiti.
• Convalida dei modelli di previsione (Premm5, MMRPREDICT) nella popolazione vietnamita.
• Efficacia in termini di costi migliorati nello screening LS e nella selezione dei test genetici.
• Contributo alle linee guida nazionali di screening per le sindromi del cancro ereditaria. Raffinando le strategie di screening di LS, questo studio supporterà la rilevazione precoce del cancro, gli interventi preventivi e la consulenza genetica in Vietnam.